|
Циклоспорин уменьшает реперфузионное повреждение миокарда после первичной ангиопластики. |
|
03.09.08
|
Помимо несомненной пользы, восстановление коронарного кровотока при остром инфаркте миокарда (ИМ) может приводить к необратимому реперфузионному повреждению миокарда. Наиболее вероятной причиной гибели кардиомиоцита в этой ситуации считается развитие дисфункции митохондрий из-за открытия в их внутренней мембране неспецифических каналов высокой проводимости, т.н. временных митохондриальных пор проницаемости (mitochondrial permeability-transition pores; MPTP) для молекул размером менее 1500 дальтон. Происходящая потеря мембранного потенциала приводит к разобщению дыхательной цепи, выбросу цитохрома С и других факторов апоптоза, преобладанию гидролиза АТФ над ее синтезом и, как следствие, к смерти клетки. Поскольку иммунодепрессант циклоспорин является также ингибитором MPTP и показал в эксперименте протективное действие против повреждения в модели ишемия – реперфузия, французские ученые провели пилотное проспективное многоцентровое рандомизированное простое слепое испытание влияния циклоспорина на размер ИМ у больных, подвергнутых первичной коронарной ангиопластике. Методы и ход исследования. Всего включено 58 взрослых больных первым ИМ с подъемом сегмента ST, которым с целью восстановления кровотока по полностью закупоренной инфаркт-связанной артерии (ИСА) выполнялось первичное или спасительное чрескожное коронарное вмешательство с прямым стентированием. Критерии исключения: остановка сердца, фибрилляция желудочков, кардиогенный шок, перенесенный ИМ, приступы стенокардии в течение 48 часов до ИМ, окклюзия ствола левой коронарной артерии или ее огибающей ветви, хороший коллатеральный кровоток в регион риска, уровень креатинина ≥120 мкмоль/л, печеночная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, иммунодефицитные заболевания (рак, лимфома, ВИЧ инфекция, гепатит), беременность. Размер зоны риска рассчитывался при вентрикулографии, выполненной при поступлении, по распространенности сегментов с нарушенной сократимостью методом Feild B.J. et al. (1972). После исходной коронаровентрикулографии, но перед ЧКВ, участники были рандомизированы в группы циклоспорина (n=30) и контроля (n=28). Менее чем за 10 минут до стентирования в группе испытания вводился циклоспорин (Sandimmune, Novartis) в дозе 2,5 мг на кг массы тела внутривенным (через кубитальный катетер) болюсом с разведением физиологическим раствором до концентрации 25 мг/мл. В контрольной группе пациенты получали такой же объем физиологического раствора хлорида натрия. Первичной конечной точкой испытания был размер ИМ, оцененный по уровню биомаркеров некроза миокарда (креатинфосфокиназы [КФК] и тропонина I [Тр I]), многократно измеренных в течение первых 3 суток заболевания. Основная вторичная конечная точка – размер ИМ, оцененный при магниторезонансной томографии (МРТ) на 5 сутки заболевания по площади зоны миокарда, демонстрирующей задержку позднего контрастирования при введении 0,2 ммоль/кг гадолиния (gadolinium–tetrazacyclododecanetetraacetic acid; DOTA). DOTA вводился со скоростью 4 мл в секунду с последующей промывкой 15 мл физраствора. МРТ выполнялась через 10 минут после инъекции DOTA. Результаты. Обе группы были сопоставимы по времени ишемии, размеру зоны риска, фракции выброса (ФВ) левого желудочка перед ЧКВ. Спасительная ангиопластика после неуспешного тромболизиса проведена у 13 больных (5 – в группе циклоспорина, 8 – в контрольной группе). Прямое стентирование ИСА выполнено у всех пациентов, при этом только у 4 больных кровоток по TIMI 2-3 степени достигнут не был. Ангиопластика других коронарных артерий не проводилась. Площадь под кривой концентрации КФК оказалась достоверно ниже в группе циклоспорина в сравнении с контролем (138053 у.е. против 247461 у.е. соответственно; р=0,04), что отражало приблизительно 40% уменьшение размеров ИМ после введения циклоспорина. Однако аналогичный анализ концентрации Тр I не выявил достоверных межгрупповых различий: 112312 у.е. против 129320 у.е. соответственно в группах циклоспорина и плацебо (р=0,15). Тем не менее между размерами зоны риска и площадью под кривыми биомаркеров отмечены достоверные корреляции, причем более выраженные в контроле: для КФК – r2 = 0,60 против r2 = 0,34 в группе циклоспорина; для Тр I – r2 = 0,54 против r2 = 0,26 в группе циклоспорина, что указывает на меньший наклон линии регрессии в активной группе испытания. Это означает, что для зоны риска любого размера назначение циклоспорина связано с уменьшением конечного размера ИМ, измеренного по КФК (р=0,006) или по Тр I (р=0,002). В подгруппе пациентов с выполненной на 5-е сутки заболевания МРТ (n=27) также отмечено уменьшение массы некротизированного миокарда в группе циклоспорина в сравнении с плацебо: 37 г против 46 г соответственно (р=0,04). К тому же эта 20% относительная редукция позднего гиперконтрастирования на МРТ соответствовала снижению массы некроза на 26% и 36% по уровням КФК и Тр I, достигнутой в этой подгруппе больных. Введение циклоспорина не сопровождалось какими-либо побочными явлениями. Через 3 месяца после ИМ ФВ левого желудочка, по данным эхокардиографии, составила 47±3% в контроле и 50±2% в группе циклоспорина (р=0,32). Выводы. В этом небольшом пилотном испытании назначение циклоспорина непосредственно перед проведением реперфузионного вмешательства сопровождалось меньшими размерами некроза, чем введение плацебо. Эти предварительные результаты требуют подтверждения в более крупном клиническом испытании. В редакторском комментарии английские ученые Derek J. Hausenloy и Derek M. Yellon отмечают, что полученные данные, во-первых, подтверждают существование реперфузионного повреждения миокарда у пациентов с ИМ; во-вторых, открывают новую мишень для терапевтического вмешательства – MPTP с целью профилактики этого варианта повреждения и уменьшения конечных размеров некроза при выполнении первичной ангиопластики, тем самым улучшая прогноз больных ИМ. Источники. Piot C., Croisille P., Staat P. et al. Effect of Cyclosporine on Reperfusion Injury in Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. July 31, 2008;359:473-81. Статья-источник. Medline абстракт. Hausenloy D.J., Yellon D.M. Time to Take Myocardial Reperfusion Injury Seriously. N Engl J Med. July 31, 2008;359:518-20. |
|
|
|
|
|