|
|
|
|
Фармакокинетика и безопасность высоких доз эритропоэтина у глубоко недоношенных новорождённых. |
|
|
10.09.08
|
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин (РЧЭ) в высокой дозе уменьшает краткосрочные и долгосрочные осложнения повреждения мозга (нейропротективное действие) у новорождённых грызунов. Однако нет никаких данных о фармакокинетике или безопасности РЧЭ в высокой дозе у новорождённых с экстремально низкой (< 1000 г) массой тела (ЭНМТ) или в любой другой детской популяции. Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы определить фармакокинетические данные и возможные неблагоприятные эффекты применения высоких доз РЧЭ у младенцев с ЭНМТ в течение первых 3 дней жизни.
Методы и ход исследования.
С января 2006 г. по март 2007 г. в университетском центре г. Сиэтла (Вашингтон; США) было проведено сравнительное проспективное исследование 30 младенцев, пролеченных РЧЭ в высокой дозе (группа изучения), и 30 новорождённых, не получавших РЧЭ (группа контроля). Критериями для включения в исследование были: 1) гестационный возраст < 28 недель и вес при рождении < 1000 г; 2) согласие родителей и 3) наличие катетера в пуповине. Были исключены пациенты с опасными для жизни пороками развития, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, гемолитической болезнью новорождённых и полицитемией.
Каждый ребенок из группы изучения получил 3 внутривенных дозы (500 (n = 10), 1000 (n = 10) или 2500 (n = 10) U/kg) в 24-часовых интервалах с началом в 1-й день жизни. Образцы крови были собраны в намеченных интервалах для определения фармакокинетики РЧЭ. В группе контроля были собраны только клинические данные.
Результаты.
При входе в изучение младенцы из группы изучения и группы контроля имели сопоставимые демографические характеристики. Базовые концентрации эритропоэтина (ЭП) перед введением располагались от не обнаружимого значения (< 0,06 mU/mL) до 546 mU/mL со средним показателем 74,5 и медианой 2 mU/mL. Среднее значение концентрации ЭП через 30 минут после введения РЧЭ было 5973 + 266, 12 291 + 403 и 34 197 + 1641 mU/mL после 500, 1000 или 2500 U/kg, соответственно. Фармакокинетика РЧЭ в высокой дозе была нелинейной, его клиренс составил: 17,3+1,8 мл/час на кг для дозы 500 U/kg, 13,1 + 1,1 мл/час на кг для дозы 1000 U/kg и 8,2 + 0,6 мл/час на кг для дозы 2500 U/kg. При дозировке 500 U/kg пиковые концентрации ЭП были достигнуты между 1 и 2 введением (пик: P < 0,02; пиковое плато: P < 0,007) и выровнялись после 3 введения. При дозировках 1000 U/kg и 2500 U/kg не было существенного пика накопления ЭП в плазме после 1-го введения. Максимальные плазменные концентрации ЭП были достигнуты 2-м введением для всех 3 дозировок. Устойчивое состояние концентрации ЭП было достигнуто в течение 24 - 48 часов. Дозы 1000 и 2500 U/kg РЧЭ привели к достижению уровней ЭП в сыворотке крови, сопоставимых с нейропротективными концентрациями, предварительно установленными у экспериментальных животных.
Не было никаких серьёзных неблагоприятных событий у пациентов, которые получили высокую дозу РЧЭ при любой из изученных доз. Среднее артериальное давление не было отлично между группами, его средние показатели у младенцев контроля увеличились от 32,0 + 5,0 мм рт. ст. в 1-й день жизни до 37,1 + 5,5 мм рт. ст. на 3-й день по сравнению с 31,3 + 4,4 до 35,6 + 4,6 мм у младенцев изучения. У пациентов контроля была отмечена тенденция к большей потребности в использовании боллюсов жидкости и вазопрессоров из-за гипотонии.
Частота внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) и перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) не имела достоверных отличий между группами, но несколько меньше младенцев из группы изучения имели ВЖК (P = 0,07), ВЖК IV степени или ПВЛ (P = 0,06). Частота ретинопатии недоношенных (РН) не была отличной между группами; не было различий в тяжести РН или в потребности в лазерной хирургии глаза. Не было значимых различий между группами в частоте некротического энтероколита (НЭК), но ни один из РЧЭ - пролеченных младенцев с диагноз НЭК не нуждался в оперативном лечении (P = 0,018). У большинства пациентов в обеих группах функционировал артериальный проток без различия между группами. Частота респираторных нарушений (респираторный дистресс-синдром, интерстициальная эмфизема легких и бронхолёгочная дисплазия) не отличалась между группами. У 42 из 60 младенцев был оценен слух, никаких различий между группами не было отмечено. У 3 детей в группе изучения перед выпиской были выявлены кожные гемангиомы (2 получили 500 U/kg и 1 - 2500 U/kg). Два из них также получили ЭП в возрасте 14 - 21 дней из-за анемии.
В группе изучения у 10 пациентов было 12 подтвержденных случаев сепсиса, у 3-х - менингит, и у 1-го - инфекция мочевыводящих путей. Эти заболевания были распределены по всем подгруппам (по дозе РЧЭ) в группе изучения. В группе контроля у 11 детей было 12 случаев сепсиса, у 1-го - сепсис с менингитом, и у 5 - инфекции мочевыводящих путей. Летальность в неонатальном периоде также не отличалась между группами: умерло 4 ребёнка в группе контроля и 3 - в группе изучения (по 1 в каждой подгруппе). Средняя + SD и медиана продолжительности пребывания в стационаре для субъектов контроля были 91,1 + 40,4 и 86,5 дней (n = 26) по сравнению с 83,9 + 36,1 и 83 дня (n = 27) для РЧЭ - пролеченных младенцев.
Высокая доза РЧЭ, назначенная в первые 3 дня жизни, не оказывала существенного эффекта на лабораторные параметры: не было различий в гематокрите или количестве переливаний крови. При этом у детей, которые получили 2500 U/kg, было отмечено увеличение ретикулоцитов и эритроцитов крови на 2 неделе жизни. Использование РЧЭ позже для стимуляции эритропоэза не было отлично между группами: 15 детей в группе изучения и 14 - в контроле получили РЧЭ. Никакие отклонения любой линии клеток крови, которые возможны при лечении ЭП, не были выявлены. Не было также различий функции почек (мочевина и креатинин) или функции печени (билирубин и щелочная фосфатаза) между группами. Не было различий между базовыми и 2-недельными показателями полной антиокислительной способности и свободного железа сыворотки, а также изопростана в моче при сравнении разных подгрупп изучения.
Выводы.
Авторы исследования пришли к выводу, что раннее введение РЧЭ в высокой дозе хорошо переносится младенцами с ЭНМТ и не повышает их заболеваемость или летальность.
По мнению авторов, дозировки РЧЭ 1000 и 2500 U/kg обеспечивают нейропротективные уровни препарата в сыворотке крови новорождённых.
Ограничением настоящего исследования стало то, что в нём не проводилась оценка долгосрочных результатов психомоторного развития пациентов.
Авторы считают, что необходимо проведение дополнительных исследований для определения оптимальной нейропротективной дозы РЧЭ у данного контингента.
Источник.
Sandra E. Juul et al. A phase I/II trial of high-dose erythropoietin in extremely low birth weight infants: pharmacokinetics and safety. Pediatrics. August 2008; 122(1):383-391. Статья-источник. Medline абстракт.
|
|
|
|
|
|
|
