|
|
|
|
Долгосрочная эффективность тиотропиума при хронической обструктивной болезни легких. Данные испытания UPLIFT. |
|
|
29.10.08
|
В настоящее время единственным доказанным вмешательством, замедляющим прогрессирование хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), является отказ от курения. Ни ингаляционные холинолитики короткого действия, ни ингаляционные кортикостероиды (КС), ни N-ацетилцистеин не уменьшают темпы снижения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1). Тиотропиума бромид, холинолитик длительного действия, продемонстрировал свою эффективность в отношении функции внешнего дыхания (ФВД), толерантности к нагрузке, качества жизни и риска обострений ХОБЛ в относительно краткосрочных исследованиях*. В испытании UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium) были оценены долгосрочные эффекты тиотропиума на скорость снижения ОФВ1 и такие клинически важные исходы как качество жизни, частоту обострений и госпитализаций в связи с ХОБЛ и общую смертность.
Методы и ход исследования.
UPLIFT было 4-летним рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием, проведенном в 490 центрах 37 стран у больных ХОБЛ от средней до крайне тяжелой стадий. Включались больные ХОБЛ в возрасте не менее 40 лет, с анамнезом курения не менее 10 упаковко-лет, постбронходилататорном ОФВ1 ≤ 70% от должного, отношением ОФВ1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) ≤ 70% от должного. Последний параметр также оценивался после ингаляции бронхолитиков: 80 мкг ипратропиума (4 дозы) с последующей через 60 минут ингаляцией 400 мкг албутерола (4 дозы). Основные критерии исключения: бронхиальная астма в анамнезе, обострение ХОБЛ или респираторная инфекция в течение предшествующих 4 недель, резекция легких в анамнезе, использование кислорода > 12 часов в сутки, наличие тяжелой сопутствующей патологии.
После скринингового периода участники были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу тиотропиума (18 мкг в сутки; Boehringer Ingelheim) или плацебо. Разрешалось использование других бронхолитических и противовоспалительных препаратов, за исключением холинолитиков. Перед рандомизацией всем пациентам предлагалось участие в программах по прекращению курения. За месяц до окончания испытания всем участникам рекомендовалось применение ипратропиума по 40 мкг 4 раза в сутки с последующей оценкой ФВД.
Первичными конечными точками испытания были ежегодные скорости снижения ОФВ1, измеренных утром до и после применения препаратов изучения и короткодействующих бронхолитиков (пре- и постбронходилататорный ОФВ1 соответственно), начиная с 30 суток исследования. Вторичные конечные точки: скорость снижения ФЖЕЛ и ЖЕЛ; качество жизни по респираторному опроснику св. Георга (SGRQ); частота обострений ХОБЛ и связанных с ними госпитализаций; смертность от всех причин и от респираторных причин.
Контрольные визиты в центр проводились через 1 и 3 месяца от рандомизации и далее каждые 3 месяца до истечения 4-летнего периода наблюдения. Спирометрия выполнялась исходно, через 1 месяц исследования и далее каждые 6 месяцев с предварительной отменой препаратов изучения за 24 часа, ингаляционных КС – за 12 часов, короткодействующих бета-агонистов – за 8 часов, короткодействующего теофиллина и пролонгированных бета-агонистов – за 24 часа, пролонгированного теофиллина – за 48 часов.
Результаты.
Всего было рандомизировано 5993 пациента, из которых 73% завершили 2-летнее наблюдение, 65% – 3-летнее и 60% больных наблюдались, по крайней мере, 45 месяцев. При этом больше участников выбыло из группы плацебо (44,6% против 36,2% из группы тиотропиума; р<0,001).
Средний возраст популяции составил 65±8 лет, мужчины – 75%; курильщики в настоящем – 30%. Пребронходилататорный ОФВ1 был 1,10±0,40 л (39% от должного), постбронходилататорный ОФВ1 – 1,32±0,44 л (48% от должного). Среднее увеличение ОФВ1 после пробы с бронхолитиками составило 23±18%. Пациентов со II, III и IVстадиями ХОБЛ по критериям GOLD было 46, 44 и 9% соответственно. Более 90% больных при включении получали терапию по поводу ХОБЛ. За время исследования 26% участников бросили курить, 74% доложили об использовании ингаляционных КС, 72% применяли пролонгированные бета-агонисты и 46% – фиксированные комбинации этих групп препаратов.
Во всей популяции различия по первичным конечным точкам между группами тиотропиума и плацебо не различались: соответственно для скорости снижения пребронходилататорного ОФВ1 – 30±1 мл/год против 30±1 мл/год, для скорости снижения постбронходилататорного ОФВ1 – 40±1 мл/год против 42±1 мл/год. Не получено различий и по темпам снижения ФЖЕЛ: до бронхолитика – 43±3 мл/год в группе тиотропиума против 39±3 мл/год в контроле; после бронхолитика – по 61±3 мл/год в каждой группе. Тем не менее, средние значения ОФВ1 и ФЖЕЛ до и после бронходилататора были значительно выше в группе холинолитика на протяжении всего исследования. В частности, в различные сроки наблюдения ОФВ1 был выше в группе тиотропиума на 87–103 мл до бронхолитика (р<0,001) и на 47–65 мл после бронхолитика (р<0,001). Коррекция на исходные значения ОФВ1, статус курения, возраст, пол и рост не изменила результатов. При вторичном анализе в подгруппе больных, не получавших ингаляционные КС или бета-агонисты при рандомизации(n=1154), тиотропиум замедлял скорость снижения ОФВ1 в сравнении с плацебо: 40±3 мл/год против 47±3 мл/год (р=0,046).
Терапия тиотропиумом сопровождалась лучшими показателями качества жизни по SGRQ: различия с плацебо составляли 2,3–3,3 балла в различные временные точки (р<0,001) и 2,7 балла за все время исследования (р<0,001). Кроме того, применение тиотропиума сопровождалось статистически значимой задержкой до первого обострения ХОБЛ и госпитализации (16,7 месяцев против 12,5 месяцев в контроле). При этом относительный риск (ОР) обострения заболевания и госпитализации по этому поводу в группе холинолитика было ниже на 14% (р<0,001). Более того, за все время испытания в группе тиотропиума отмечена тенденция к меньшей общей смертности (14,9% против 16,5% в группе плацебо; ОР – 0,89; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,79–1,02) при анализе по намеченному лечению и статистически значимое ее снижение (14,4% против 16,3%; ОР – 0,87; 95% ДИ 0,76–0,99) при анализе по протоколу. Частота развития дыхательной недостаточности также оказалась ниже в группе холинолитика: 88 случаев против 120 в контроле (ОР – 0,67; 95% ДИ 0,51–0,89). Частота всех и серьезных побочных явлений между группами не различалась. Однако при терапии тиотропиумом реже отмечались такие сердечные заболевания как инфаркт миокарда (ОР – 0,71; 95% ДИ 0,52–0,99; р<0,05) и застойная сердечная недостаточность (ОР 0,59; 95% ДИ 0,37–0,96; р<0,05).
Выводы.
В испытании UPLIFT продемонстрировано, что у больных ХОБЛ применение в течение 4 лет 18 мкг тиотропиума в дополнение к другой современной терапии не снижает темпов ухудшения функции легких, измеренной по скорости снижения ОФВ1. Тем не менее, использование тиотропиума сопровождалось лучшими показателями функции внешнего дыхания и качества жизни, меньшим риском обострений заболевания и госпитализаций, меньшими уровнями общей смертности, а также респираторной и сердечной заболеваемости.
Источник.
Tashkin D.P., Celli B., Senn S. et al. A 4-Year Trial of Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. October 9, 2008;359:1543-54
Статья-источник Medline абстракт
*См. также: Безопасность тиотропиума подтверждается. Тиотропиум снижает частоту обострений ХОБЛ.
|
|
|
|
|
|
|
