|
|
|
|
Новый антиретровирусный препарат маравирок высоко эффективен у многолеченных ВИЧ-инфицированных больных. |
|
|
29.10.08
|
Высокая вероятность развития резистентности ВИЧ и токсические побочные эффекты заставляют ученых продолжать поиски новых антиретровирусных препаратов, несмотря на то, что классическая высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), состоящая из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и либо ингибитора протеазы, либо ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, обычно достаточно эффективна, особенно у нелеченных ранее больных. Одним из таких новых препаратов является маравирок (maraviroc, Celsentri/Selzentry; Pfizer), антагонист хемокинового рецептора CCR5 (рецептор CCR5 клетки-мишени необходим для связывания ВИЧ с клеткой и для его проникновения внутрь клетки). Рецептор CCR5 был выбран терапевтической мишенью, так как стало известно, что люди, лишенные его генетически, проявляют естественную устойчивость к ВИЧ. Причем вирусы ВИЧ в свою очередь различаются на R5-тропные и не тропные. В лабораторных экспериментах маравирок был исключительно эффективен против R5-тропного ВИЧ, включая штаммы с высокой резистентностью к основным АРВ препаратам. Компания-производитель маравирока Pfizer спонсировала два больших исследования третьей фазы с участием инфицированных R5-тропным ВИЧ больных с длительным анамнезом ВААРТ и высокой вирусной нагрузкой (ВН).
Методы и ход исследования.
Рандомизированные многоцентровые двойные слепые исследования MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (Maraviroc versus Optimized Therapy in Viremic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients) имели идентичный дизайн, но MOTIVATE 1 проходило в США и Канаде, а MOTIVATE 2 – в Австралии, Европе и США. В исследование включались только больные с лабораторно подтвержденным (методами молекулярной диагностики) R5-тропизмом ВИЧ, которые имели ВН > 5000 копий/мл и получали в прошлом все три группы АРВ препаратов (или их ВИЧ был резистентным к указанным группам препаратов). Каждому больному сначала подбирали фоновый оптимизированный режим ВААРТ, основанный на данных о резистентности ВИЧ, а затем больных рандомизировали либо на 300 мг маравирока 1 раз в день, либо на 300 мг маравирока 2 раза в день, либо на плацебо. Длительность наблюдения составила 48 недель.
Результаты.
Из 3244 больных, подвергшихся первоначальному скринингу, у 61% был обнаружен только R5-тропный ВИЧ. Из них 1075 были раздомизированы, а 1049 – получили хотя бы одну дозу препаратов и вошли в окончательный анализ (426 получали маравирок 2 раза в день, 414 – маравирок 1 раз в день и 209 – плацебо).
Эффективность испытуемого препарата была сходна в обоих исследованиях, поэтому авторы провели общий анализ. Согласно его данным, среднее снижение ВН к 48 неделе терапии составило у принимавших плацебо, маравирок 1 раз в день и маравирок 2 раза в день соответственно 0,79 log копий/мл, 1,68 log копий/мл и 1,84 log копий/мл. Уровня ВН < 50 копий/мл достигли 17% больных группы плацебо, 43% больных, получавших маравирок 1 раз в день, и 46% больных, получавших маравирок 2 раза в день. Время до несостоятельности терапии было значительно дольше у получавших препарат по сравнению с получавшими плацебо (p<0,001).
Иммунологический ответ был более выраженным на маравироке, чем на плацебо: прирост CD4 клеток за 48 недель составил в группах сравнения соответственно 61 кл/мкл, 116 кл/мкл и 121 кл/мкл.
За время наблюдения исследователи не заметили особых различий между группами в отношении безопасности режимов ВААРТ. Выход из исследования по причине побочных явлений был нечастым (около 3% во всех трех группах сравнения). Все зарегистрированные во время исследования 12 случаев рака отмечались у больных, принимавших плацебо.
Анализ подгрупп исследования показал, что маравирок был эффективен при лечении больных с исходным уровнем CD4 клеток < 50 кл/мкл и/или ВН > 100 000 копий/мл. У таких больных отмечался также дозозависивый эффект – среди получавших маравирок 2 раза в день бόльшая доля больных достигла к 24 неделе неопределимых уровней ВН, чем среди получавших препарат 1 раз в день.
Так как существуют данные о гепатотоксичности маравирока, была проанализирована небольшая подгруппа больных с вирусными гепатитами В и С.
Анализ не показал ухудшения их печеночных функций при приеме препарата.
Все больные, у которых отмечалась несостоятельность терапии, были дополнительно протестированы на тропизм ВИЧ и мутации резистентности ВИЧ. Таких больных было 228. 133 из них принимали маравирок. 76 из 133 (57%) принимавших маравирок без положительного эффекта, имели ВИЧ тропный не к R5, а к X4 рецептору, либо ВИЧ с двойным тропизмом.
Выводы.
Исследователи констатируют, что маравирок показал себя эффективным препаратом для лечения больных, инфицированных R5-тропным ВИЧ, которые исчерпали остальные возможности ВААРТ. Препарат был достаточно безопасным в течение 48 недель исследования, однако необходимо продолжить наблюдение за принимающими его больными для того, чтобы получить данные о его долгосрочном влиянии. Маравирок должен назначатся только больным, инфицированным R5 тропным ВИЧ, то есть тестирование на R5 тропизм является обязательным этапом ведения больного в ситуации, когда рассматривается вопрос о выборе маравирока как основного препарата. В данном исследовании маравирок назначался в комплексе с другими мощными АРВ препаратами, а не вместо какого то из компонентов ВААРТ. При этом участникам исследования не назначались такие новейшие препараты как tipranavir, darunavir, etravirine и raltegravir, по той причине, что неизвестно их взаимодействие с испытуемым препаратом.
Источники.
Roy M. Gulick et al. Maraviroc for Previously Treated Patients with R5 HIV-1 Infection. N Engl J Med. October 2, 2008:359:1429-1441. Medline абстракт.Gerd Fätkenheuer et al. Subgroup Analyses of Maraviroc in Previously Treated R5 HIV-1 Infection. N Engl J Med. October 2, 2008;359:1442-1455. Medline абстракт.
Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ <http://www.eurasiahealth.org/aids>) |
|
Главная страница
|
|
|
|
|
