Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Тенофовир показывает хорошие результаты при хронической инфекции вирусом гепатита B. Печатать
21.01.09
Нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) тенофовир с успехом применяется при ВИЧ-инфекции с 2001 г. Тенофовир действует и на вирус гепатита B (ВГB), в том числе на штаммы, устойчивые к ламивудину. Международный коллектив учёных во главе с др. Patrick Marcellin, из Парижа исследовал эффективность тенофовира  в двух двойных слепых контролируемых исследованиях, проходивших в рамках третьей фазы клинических испытаний этого препарата при хронической инфекции ВГB. Их результаты опубликованы в New England Journal of Medicine за 3 декабря 2008 г.
Методы и ход исследования.
Исследование проходило в 106 центрах в 15 странах Европы, Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона с мая 2005 по июнь 2006 гг. Больных рандомизировали в соотношении 2:1 на тенофовир (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) или на адефовир (adefovir dipivoxil, адефовир); курс лечения препаратами  - 48 недель. Участникам выполняли две биопсии печени: в течение 6 мес. до включения и на 44-48 неделях лечения. Каждые четыре недели проводили клинико-биохимическое обследование и определение концентрации ДНК ВГB в крови, а раз в 12 недель больных исследовали на маркеры вирусов гепатитов. После второй биопсии печени больные могли по желанию продолжить TDF ещё до 7 лет. Больным, у которых к 48 неделе лечения в крови обнаруживалась ДНК ВГB (не менее 400 копий/мл), или наблюдался всплеск концентрации ДНК ВГB после нескольких неопределимых уровней (так называемый вирологический прорыв), проводили исследование генотипа вируса на предмет резистентности. В исследование включали больных от 18 до 69 лет с хроническим гепатитом B, как с HBeAg (исследование 103), так и без него (исследование 102), без декомпенсации функции печени, с подсчётом по шкале Knodell 3 балла и выше (шкала от 0 до 18 баллов, где чем больше счёт, тем тяжелее воспаление). Все больные были HBsAg - положительны минимум на протяжении 6 мес. до рандомизации. В исследовании 102 принимались HBeAg отрицательные пациенты с АлТ от 1 до 10 раз выше нормы, а ДНК ВГB – больше 105 на 1 мл. Больные не должны были получать в прошлом больше 12 недель лечение каким-либо нуклеотидным или нуклеозидным ингибитором. Пролеченными ламивудином считались больные, принимавшие ламивудин (lamivudine) или эмтрицитабин (emtricitabine) ≥ 12  недель. В исследование 103 принимались HBeAg положительные пациенты с АлТ выше нормы в 2-10 раз, а ДНК ВГB – выше 106 копий/мл, не получавшие в прошлом НИОТ. Исключались больные с ВИЧ-инфекцией, гепатоцеллюлярной карциномой, клиренсом креатинина меньше 70 мл/мин., гемоглобином < 80 г/л, нейтропенией менее 1000 на мкл, с печеночной недостаточностью.
Основная конечная точка исследования была комбинированной: вирологический ответ - снижение к 48 неделе ДНК ВГB ниже 400 копий/мл и гистологический ответ  - снижение балла по шкале Knodell на 2 и больше. Биопсийные пробы исследовал специалист, неосведомлённый о распределении больных на группы. Вторичные конечные точки: изменение уровня АлТ, ДНК ВГB, доля больных с ДНК ВГB < 400 копий/мл, гистологическое улучшение, сероконверсия по HBsAg и HBeAg, мутации резистентности.
Результаты.
В исследование 102 вошли 372 человека, из них 250 были включены в группу TDF, а 125 – в группу адефовира. В исследование 103 вошли 266 больных; 176 – в группу TDF и 90 - в группу адефовира. Группы были хорошо сбалансированы по клинико-демографическим показателям. У 20% участников при включении в исследование уже был цирроз. Больные в исследовании 102 были несколько старше, чем в исследовании 103: 44 года против 34 в среднем. Средний уровень ДНК ВГB в исследовании 102 был ниже на 2 log10, 18% HbeAg-отрицательных пациентов получали в прошлом ламивудин. Все 48 недель исследования, включая две биопсии печени, завершили 347 из 375 (93%) в исследовании 102 и 236 из 266 (89%) в исследовании 103.  В обоих исследованиях вирологического и гистологического ответа чаще удавалось добиться у больных на TDF: 71% против 49% среди HbeAg-отрицательных и 67% против 12% среди HbeAg-положительных. Отдельно взятый гистологический ответ между группами не различался; усугубление фиброза произошло только у единичных больных. Среди HBeAg отрицательных уровень ДНК ВГB < 400 копий/мл достигнут у 93% (в анализе по назначенному лечению), а среди продолжавших получать TDF к 48-й неделе ¬– у 97%. Уровень ДНК ВГB снижался начиная с 4-й недели, причём у тех, у кого этот уровень первоначально был ниже, снижение его шло быстрее. Всего к 24-й неделе ДНК ВГB < 400 копий/мл отмечалась у 85% больных на TDF. Среди HbeAg-положительных уровень ДНК ВГB < 400 копий/мл достигнут у 76% больных на TDF, а к 24 неделе – у 49%; среди продолжавших получать TDF к 48-й неделе такой показатель зафиксирован у 83% больных. Снижение уровня ДНК ВГB шло быстро, к 12 неделе - уже на 4,5 log10.
Анализ в подгруппах не обнаружил взаимосвязи каких-либо факторов с основным исходом. Среди больных на TDF, которые получали в прошлом ламивудин, снижение ДНК ВГB < 400 копий/мл достигнуто у 90%, среди не получавших - у 88%.
Повышенный уровень АлТ при включении в исследование был у 94% больных в исследовании 102 и у 97% – в исследовании 103. В исследовании 102 нормализация АлТ произошла у одинаковой доли пациентов в обеих группах (76% и 77%), а в исследовании 103 – у значительно большей части больных на TDF (68% против 54%, p = 0,03). К 48 неделе у больных на TDF средний уровень АлТ был в пределах нормы (35 МЕ).
Сероконверсия по HBeAg произошла в исследовании 103 у 21% больных на TDF и у 18% на адефовире (p = 0,36). Однако потеря HBsAg происходила значимо чаще у больных на TDF (3% против 0%, p = 0,02). У двоих из них отмечалась также и сероконверсия (появление antiHBs). В исследовании 102 исчезновения HBsAg или сероконверсии отмечено не было.
Мутаций резистентности у больных на TDF в процессе исследования не обнаружено. Среди 426 больных, получавших TDF, к 48 неделе у 39 больных (8 в 102 и 31 в 103) была виремия не менее 400 копий/мл, а у 10 из них отмечался вирологический прорыв. У 2/3 из этих больных достоверно были нарушения приёма препарата. Среди больных на адефовире мутации резистентности отмечены у четырёх больных.
Препараты хорошо переносились, из неблагоприятных событий у больных на TDF чаще встречалась только тошнота. Гепатоцеллюлярная карцинома обнаружена была к концу исследования у троих в исследовании 102. Почти все скачки уровня АлТ были  в течение первых 8 недель лечения.      
Выводы.
TDF показал хорошую эффективность при лечении ВГB инфекции, как среди получавших ламивудин, так и среди не леченых ранее больных. Особенно важно, отмечают исследователи, отсутствие признаков формирования резистентности к тенофовиру.
В сопутствующей редакционной статье доктора Ching-Lung Lai, и Man-Fung Yuen из университета в Гонконге указывают на важность результатов этих исследований в плане нового подхода лечения хронической инфекции ВГB, направленного на длительное подавление репликации вируса, для чего тенофовир может использоваться в виде монотерапии, или даже в комбинации с другими нуклеотидными ингибиторами. Очевидная ниша для применения тенофовира, отмечают авторы редакционной статьи, это инфекция вирусом гепатита B, резистентным к ламивудину .
Источник.
Patrick Marcellin et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2008;359:2442-55. Статья-источник. Medline абстракт.

Главная страница arrow Инфекционные болезни arrow Тенофовир показывает хорошие результаты при хронической инфекции вирусом гепатита B.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав