|
|
|
|
Определение вируса папилломы человека: альтернатива цитологическому скринингу? |
|
|
04.02.09
|
В Европе с 1995 г ежегодно регистрируется 68000 новых случаев рака шейки матки (РШМ). Методом профилактики заболевания является метод цитологический скрининга, воспроизводимость которого имеет свои ограничения.
В опубликованных в последние годы исследованиях продемонстрировано, что определение вируса папилломы человека (ВПЧ) обладает большей чувствительностью в сравнении с цитологическим исследованием (ЦИ) при диагностике тяжелой внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (cervical intraepithelial neoplasia - CIN). Одновременное определение ВПЧ и ЦИ обладают максимальной отрицательной прогностической ценностью в отношении CIN. Именно отрицательная прогностическая ценность представляет собой основу для определения безопасного интервала между обследованиями, а, следовательно, оказывает максимальное влияние на экономическую эффективность программы скрининга. С другой стороны, положительная прогностическая ценность отдаленного результата также оказывает влияние на стоимость скрининговой программы за счет увеличения количества необоснованных диагностических процедур. Легкие и средне тяжелые формы CIN в большинстве своем спонтанно регрессируют, поэтому в качестве критерия оценки эффективности скрининговой программы в качестве основного исхода необходимо рассматривать тяжелую степень дисплазии и развитие РШМ (CIN3+).
В настоящее время проводится несколько рандомизированных контролируемых исследований, посвященных сравнительной оценке скрининговых программ, основанных на определении ВПЧ или ЦИ. Предварительные данные указанных исследований свидетельствуют, что в сравнении с цитологическим скринингом определение ВПЧ эффективно с целью диагностики CIN3+ и обладает высокой чувствительностью, однако низкой специфичностью.
В большинстве когортных и рандомизированных исследований описано небольшое количество наблюдений CIN3+ при длительном динамическом наблюдении, что уменьшает статистическую значимость оцениваемой методики и затрудняет определение оптимального безопасного интервала между скрининговыми тестами. Последнее определяется на основании частоты CIN3+ среди женщин с отрицательными результатами обследования.
Необходимо отметить, что клинико - диагностические подходы к скринингу существенно различаются в странах Европы, что в сочетании с различными методиками исследования затрудняет проведение мета - анализа.
С учетом выше указанного группа ученых предприняла попытку оценки прогностической ценности скринингового определения ВПЧ в отношении развития CIN3+ в последующей жизни. Проведен анализ результатов 7 исследований, выполненных в 6 странах Европы. Кроме того, проведена оценка различий между исследованиями и совокупной усредненной прогностической значимости методики.
Методы и ход исследования.
Все семь исследований по своему типу были проспективными. Их результаты были объединены в общую базу данных с целью выполнения статистического анализа. Цитологический метод во время проведения исследований использовался в каждой стране в повседневной клинической практике. Методики определения ВПЧ в разных исследованиях также различались: в основном использовались две методики - гибридизации и полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Особенности исследований, выполненных в различных странах:
Дания.
В 1993 - 1995 гг. проведено проспективное когортное исследование в общей популяции. Цель исследования - оценка клинического течения инфекции ВПЧ и шеечной неоплазии. У включенных пациенток осуществлялось анкетирование, ЦИ и определение ВПЧ методом гибридизации. Отдаленные исходы оценивались на основании сведений, содержащихся в национальном банке патологии (компьютерный регистр результатов цитологических и гистологических результатов. Сведения о пациентках с отрицательными результатами обоих тестов включены в настоящее исследование.
Германия: исследования, проведенные в Ганновере и Тюбингене.
Проспективные когортные исследования выполнены в университетских клиниках двух городов. Включались пациентки в возрасте не менее 30 лет в течение 1999 - 2000 гг. Проводился скрининг на ВПЧ - инфекцию. В Ганновере при положительном результате ЦИ либо обнаружении ВПЧ в последующем выполнялась кольпоскопия каждые 6 - 12 месяцев. В случае отрицательных результатов обоих тестов в дальнейшем ежегодно проводилось ЦИ, а у 5% пациенток через 5 лет выполнена кольпоскопия. В другом исследовании повторное обследование с использованием обоих методов выполнялось через 5 лет, и только тогда при положительном результате любого из тестов пациенткам выполнялась кольпоскопия.
Великобритания.
Включались пациентки в районе западного Лондона, которым проводилось рутинное скрининговое обследование в течение 1994 - 1997 гг. Возраст обследованных составил 35 и более лет. ВПЧ - инфекция устанавливалась с помощью методики ПЦР с определением нескольких серотипов вирусов - 16, 18, 31, 33, 54, 51, 52, 56 и 58. При положительном результате любого из тестов пациенткам назначалась кольпоскопия. Ретроспективно отобранный материал тестировался на предмет ВПЧ методом гибридизации, причем в настоящее объединенное исследование включение осуществлялось на указанных результатах. Сведения о всех пациентках регистрировались в национальной компьютерной безе данных, включая дату выполнения ЦИ и его результат. В последующем всем пациенткам предлагалось вновь пройти обследование на ВПЧ и выполнить кольпоскопию.
Франция.
Исследование проводилось в г. Реймсе, в период с 1997 по 2002 гг. Пациенткам, проходившим регулярное скрининговое обследование 1 раз в 2 - 3 года, предлагалось пройти тестирование на ВПЧ (использовалась методика гибридизации). Всем пациенткам при патологических результатах обследования выполнялась кольпоскопия. При положительном результате обследования на ВПЧ и нормальном цитологическим заключении проводилось повторное комплексное обследование через 6 - 12 месяцев. При повторном обнаружении персистенции ВПЧ – инфекции либо аномальных результатах ЦИ выполнялась кольпоскопия. При отрицательных результатах обследования вновь рекомендовалось скрининговое тестирование с интервалом 1 раз в 2 либо 3 года. Методом случайной выборки были отобраны и обследованы 15% пациенток с отрицательными результатами обоих тестов.
Швеция.
В пяти регионах Швеции (Гётенбург, Мальмё, Стокгольм, Умеа и Упсала) в 1997 - 2000 гг. в популяции пациенток от 32 до 38 лет проводился скрининг на предмет заболеваний шейки матки. Выполнялся первичный скрининг на ВПЧ с использованием ПЦР - методики. При положительном результате обследования пациентки методом случайной выборки были разделены на две группы. В первой группе также выполнялось ЦИ и повторное определение ПВЧ через 1 год. Вторая, аналогичная по численности, группа – контрольная. Всем пациенткам предлагалось выполнение кольпоскопии. В объединенное европейское исследование включены обе группы пациенток.
Испания.
В период с 1997 по 2001 гг. методом случайной выборки в исследование включены женщины, проживающие в центральном районе Барселоны, либо обратившиеся в одну из 9 клиник планирования семьи с целью рутинного обследования. В исследовании определялись частота и распространенность ВПЧ - инфекции, оценивалась прогностическая ценность цитологического и ВПЧ - тестирования в отношении развития CIN в течение последующих 5 лет. Определение ВПЧ осуществлялось с помощью методики гибридизации. Пациентки, которым проводилось скрининговое обследование, направлялись на кольпоскопию при положительных результатах любого из тестов. Обратившиеся в клиники планирования семьи направлялись на кольпоскопию в случае патологического результата ЦИ и последовательно двух положительных тестов на ВПЧ.
При проведении объединенного анализа включались только лишь сведения о пациентках, с точно указанным цитологическим заключением и отрицательными результатами ВПЧ - тестирования. Обязательным условием было наличие в дальнейшем как минимум одного цитологического или гистологического исследования у данных пациенток. В качестве патологического результата при цитологическом исследовании рассматривалось как минимум наличие атипии плоского эпителия или более выраженные процессы. Интервал от момента первого скринингового обследования оценивался на момент установления диагноза CIN3+ (CIN3 или инвазивный рак, как плоскоклеточный, так и аденокарцинома).
В качестве первичной конечной точки расценивалось совокупное количество CIN3+. Во – вторых, определялось влияние различий в отдельных публикациях на результаты объединенного исследования, рассчитывались возможности скрининга изолировано для ЦИ и определения ВПЧ, а также для их комбинации.
Результаты.
В объединенный анализ включены сведения о 24 295 пациентках, у 381 из которых при последующем наблюдении в течение 6 лет зарегистрировано развитие CIN3+. В отношении CIN3+ максимальная положительная прогностическая ценность зарегистрирована для комбинации положительных результатов обоих скрининговых тестов – ЦИ и определения ВПЧ («ЦИ+/ВПЧ+») – суммарная распространенность составила 34% (95%ДИ – 26,8% - 45,4%). Меньшие значения получены при положительном результате только одного из скрининговых исследований: для «ЦИ-/ВПЧ+» - 10% (95%ДИ – 6,2% - 15,1%); для «ЦИ+/ВПЧ-» - 2,7% (95%ДИ – 0,6% - 6,0%). Наименьшие значения зарегистрированы в случае отрицательных результатов обоих тестов (0,28%; 95%ДИ – 0,10% - 0,47%).
Проведено сравнение прогностической значимости отрицательных результатов комбинированного теста и отрицательных результатов изолировано ЦИ и определения ВПЧ. Частота развития CIN3+ при наблюдении в течение 6 лет была достоверно ниже при отрицательном результате определения ВПЧ (0,27%; 95%ДИ – 0,12% - 0,45%) в сравнении с отрицательными результатами ЦИ (0,97%; 95%ДИ – 0,53% - 1,34%). При оценке частоты развития CIN3+ через 3 года (наиболее используемый в европейских странах интервал между скрининговыми обследованиями) установлены значения 0,51% (95%ДИ – 0,23% – 0,77%) для отрицательного результата ЦИ и 0,12% (95%ДИ – 0,03% - 0,24%) при отрицательном результате определения ВПЧ. Соответственно, для 4 и 5 – летних периодов наблюдения в отношении обоих тестов получены следующие значения: 0,69% (95%ДИ – 0,39% - 0,98%) в сравнении с 0,19% (95%ДИ – 0,08% - 0,32%) и 0,83% (95%ДИ – 0,50% - 1,13%) в сравнении с 0,25% (95%ДИ – 0,12% - 0,41%). В тоже время получены только лишь незначительные различия в частоте развития CIN3+ при отрицательных результатах обоих тестов в сравнении с отрицательным результатом при определении ВПЧ. С другой стороны, частота CIN3+ среди женщин с положительными результатами определения ВПЧ была ниже в сравнении с патологическими данными ЦИ, но к 6 годам последующего наблюдения также имела тенденцию к увеличению.
В течение того же временного периода аналогичные тенденции обнаружены при учете менее тяжелых форм внутриэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN2+).
Распространенность ВПЧ – инфекции зависит от возраста. В тоже время возможности ЦИ также неодинаковы в различных возрастных группах. При проведении анализа обнаружено, что чувствительность и отрицательная прогностическая ценность ЦИ существенно улучшались пропорционально увеличению возраста женщины. Для обоих тестов наиболее высокая специфичность обнаружена в возрастной группе более 35 лет без тенденции к увеличению в дальнейшем.
Отдельно во всех семи исследованиях не обнаружено достоверных различий в отношении частоты развития CIN3+ при следующих результатах комбинированного теста: «ЦИ-/ВПЧ-», «ЦИ-/ВПЧ+», «ЦИ+/ВПЧ-». Однако, кумулятивная частота развития CIN3+ была достоверно выше при положительном результате обоих тестов (р=0,01).
Выводы.
Отрицательный результат определения ВПЧ изолировано, либо в комбинации с отрицательным результатом ЦИ, позволяет прогнозировать низкую вероятность развития CIN3+ в течение относительно длительного временного периода.
По мнению авторов, высокая специфичность определения ВПЧ для определенной возрастной группы, а также большая частота развития CIN3+ при положительных результатах данного теста в сравнении с ЦИ, при использовании методики для скрининга может способствовать гипердиагностике и неоправданному выполнению дополнительных диагностических вмешательств.
В описанных исследованиях не исключаются ошибки в верификации патологического процесса, так как не во всех исследованиях пациенткам с отрицательными результатами обоих тестов выполнялась кольпоскопия.
Скрининг на предмет CIN3+ путем определения ВПЧ один раз в 6 лет эффективен в клиническом и экономическом отношении и безопасен, - считают исследователи.
Источник.
Dillner J. et al. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ 2008;337;a1754. Medline абстракт |
|
|
|
|
|
|
