|
|
|
|
Врожденные тромбофилии не увеличивают риск развития преэклампсии. |
|
|
11.03.09
|
Преэклампсия (ПЭ) представляет собой гипертензивное осложнение беременности, распространенность которого составляет 2 – 7%. В структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности ПЭ занимает одну из ведущих позиций. Основные факторы риска по развитию данного осложнения – первая и многоплодная беременность, наличие указаний на ПЭ в анамнезе, в том числе у ближайших родственников, нарушения жирового обмена, хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет. При этом курение оказывает исключительно протективное влияние. Несмотря на значительный прогресс в изучении ПЭ тонкие механизмы развития осложнения практически не исследованы.
В последнее время установлен полиморфизм нескольких генов, сочетающийся с гиперкоагуляцией. Риск венозных тромбозов существенно повышен среди лиц – носителей точечных мутаций в генах, кодирующих синтез V фактора свертывания крови (G1691A, фактор V Лейден) и протромбина (G20210A), распространенность которых в популяции составляет около 5% и 2% соответственно. Кроме того, 10 – 12% населения являются гомозиготными носителями мутации С677Т в гене, кодирующим синтез фермента 5,10 – метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР). Вследствие данного нарушения развивается гипергомоцистеинемия, особенно при низком уровне фолатов, что приводит, в свою очередь, к венозным тромбоэмболическим осложнениям и ишемической болезни сердца.
В течение последних лет опубликованы исследования, в которых предполагается взаимосвязь наследственных тромбофилий с развитием ПЭ. Вероятные патогенетические механизмы – нарушение процессов дифференцировки трофобласта и процессов плацентации, тромбозы плацентарных сосудов с последующим нарушением перфузии, усиление процессов окисления, дисфункция сосудистого эндотелия. В результате имеет место развитие симптомокомплекса ПЭ.
Канадскими учеными выполнено проспективное многоцентровое исследование, посвященное оценке взаимосвязи наследственных тромбофилий с развитием ПЭ.
Методы и ход исследования.
Монреальское Исследование Преэклампсии (Montreal Preeclampsia Study) организовано по типу «случай – контроль». Выполнялось среди проспективно отобранной когорты беременных, в рамках большого многоцентрового исследования по изучению причин преждевременных родов. Отбор пациенток для включения в исследование осуществлялся последовательно в 4 крупных акушерских клиниках при скрининговом ультразвуковом исследовании (при сроке 16 – 18 недель, большинство беременных), при дородовом взятии проб крови (обычно при сроке 8 – 12 недель), либо при дородовом посещении врача акушера в первом или втором триместрах беременности (до 24 недель). В исследование включались пациентки, возраст которых на момент предполагаемой даты родов был не менее 18 лет, способные общаться на французском или английском языках, с одноплодной беременностью, не страдающие тяжелыми хроническими заболеваниями (за исключением артериальной гипертензии, бронхиальной астмы и сахарного диабета), при отсутствии указаний на истмико – цервикальную недостаточность в анамнезе, исключении предлежания плаценты или выраженных врожденных аномалий развития плода при настоящей беременности.
Пациенткам, давшим согласие на участие в исследование, предлагалось пройти обследование при сроке беременности 24 – 26 недель. В данное время исключались беременные, у которых были диагностированы предлежание плаценты либо выраженные врожденные аномалии развития плода. Пациенткам предлагалось ответить на вопросы анкеты, касающиеся социально – демографических особенностей, общемедицинского, акушерского и семейного анамнезов, курения, росто – весовых показателей. Натощак отбиралась венозная кровь. Пробы плазмы крови хранились в замороженном состоянии при температуре -800С.
За пациентками осуществлялось динамическое наблюдение до момента родоразрешения. С целью сбора максимально полной информации исследователи ежедневно получали сведения из всех 4 клиник. Оценивалось наличие гипертензивных нарушений или ПЭ при беременности или в послеродовом периоде на основании опроса и изучения медицинской документации. Диагноз ПЭ устанавливался на основании критериев, принятых в 1997 г. Согласительной Конференцией Канадского Общества Гипертензии, с учетом последующей классификации форм с тяжелым течением и ранней манифестацией клинических симптомов. Гестационная гипертензия определялась как диастолическое артериальное давление (АД) ≥90 мм.рт.ст. при двух измерениях с минимальным интервалом в 4 – 6 часов после 20 недель беременности при отсутствии протеинурии или каких – либо осложнений. Протеинурия – экскреция белка с мочой ≥0,3 г/сутки или положительная реакция на белок ≥2+ в разовой пробе. В качестве осложнений расценивались судороги (эклампсия), повышение диастолического АД более 110 мм.рт.ст., количество тромбоцитов менее 100000х109/л, олигурия, экскреция белка с мочой ≥3 г/сутки, отек легких, повышение уровня печеночных ферментов, выраженная тошнота и рвота, головная боль, нарушения зрения, постоянная боль в эпигастральной области справа, боли в грудной клетке и нарушения дыхания, подозрение на преждевременную отслойку плаценты, HELLP – синдром, внутриутробная задержка роста плода, маловодие, нулевой или реверсный конечно – диастолический кровоток в артерии пуповины. ПЭ на фоне хронической артериальной гипертензии определялась как хроническая гипертензия с дальнейшим повышением цифр АД и экскрецией белка с мочой ≥3 г/сутки, зарегистрированные после 20 недель беременности. Хроническая артериальная гипертензия – повышение диастолического АД ≥90 мм.рт.ст., зарегистрированное до беременности или до 20 недели гестации, независимо от наличия либо отсутствия протеинурии. ПЭ с ранней манифестацией клинических симптомов – развившаяся до 34 недель беременности. Тяжелая ПЭ – наличие любого из следующих признаков: судороги, HELLP – синдром, протеинурия ≥3 г/стуки, диастолическое АД >110 мм.рт.ст. Соответствие указанным диагностическим критериям оценивалось в каждом случае независимо двумя исследователями.
В качестве контрольной группы (группы сравнения) отбирались пациентки, родоразрешенные в тех же клиниках, приблизительно в то же самое время, но без клинических критериев ПЭ. Соотношение пациенток основной и контрольной групп составило 1:3 – 1:4.
Во всех наблюдениях подробно регистрировались сведения из стационарной медицинской документации матери и новорожденного, включая осложнения беременности, массу тела при рождении, гестационный возраст на момент родов, оценку по Апгар.
Определение трех генных мутаций, уровней гомоцистеина и фолатов осуществлялось централизовано с использованием стандартных методик.
Плаценты пациенток основной и контрольной групп замораживались непосредственно после родоразрешения. Приготовленные парафиновые блоки отправлялись в центральную патоморфологическую лабораторию с целью выявления микроскопических изменений, указывающих на гипоперфузию плаценты – инфарктов, децидуальной васкулопатии и синцитиальных почек. На основании данных изменений вычислялась бальная оценка плацентарной гипоперфузии.
Все лабораторные исследования выполнялись слепым методом.
Результаты.
В период с 1993 по 2003 гг. 20830 беременным было предложено принять участие в исследовании и 5162 из них были включены в наблюдаемую группу.
Среди 5162 пациенток диагноз ПЭ установлен у 113 (2,2%). Случаев послеродовой ПЭ не зарегистрировано. В свою очередь из 113 беременных у 31% имело место раннее появление клинических симптомов и у 28% ПЭ соответствовала критериям тяжелой. В соответствии с указанными выше критериями в качестве группы сравнения отобрано 443 пациентки. Кроме того, гестационная гипертензия зарегистрирована у 117 (2,3%) беременных, которые не включены в группу сравнения.
При анализе основных социально – демографических показателей среди пациенток основной группы более часто отмечены факторы риска по развитию ПЭ: повышенный индекс массы тела (ИМТ) (в основной и контрольной группах, соответственно, ИМТ 25<30 кг/м2 – 27% и 18%; ИМТ ≥30 кг/м2 – 19% и 13%), наличие сахарного диабета до беременности либо установленного до 24 недель гестации (6% и 1%), хроническая артериальная гипертензия (8% и 3%), неразвивающаяся беременность в анамнезе (27% и 23%), ПЭ при предшествующей беременности (21% и 3%) либо в анамнезе у близких родственников (18% и 9%), меньшая частота курения (в целом – 43% и 51%; курение при настоящей беременности – 10% и 16%). Почти 92% пациенток обеих групп при обследовании в сроке 24 – 26 недель сообщили о приеме поливитаминов при настоящей беременности.
Среди пациенток основной группы чаще регистрировались осложнения при беременности и в неонатальном периоде: маловесный к сроку гестации плод (соответственно, 25 [25%] и 39 [9%]; р<0,0001), меньший срок беременности на момент родоразрешения (до 32 недели – 8 [7%] и 1[0%]; p<0,0001), кесарево сечение (41[39%] и 75 [17%]; p<0,0001), гестационный сахарный диабет (17[15%] и 18 [4%]; p<0,0001). Новорожденные от матерей с ПЭ характеризовались достоверно более низкими оценкой по Апгар (≤4 на 5-й минуте, соответственно, 3 [3%] и 0 [0%]; p<0,0001), массой тела при рождении (2830±850 и 3490±500 г; р<0,0001) и чаще нуждались в интенсивной терапии в неонатальном периоде (42 [40%] и 82 [19%]; p<0,0001).
Распространенность комбинации мутаций фактора V Лейден, протромбина G20210A и МТГФР С677Т среди пациенток с ПЭ не превышала таковую среди женщин контрольной группы, как в целом (в группе ПЭ – 14,3%, в контрольной группе – 20,6%; отношение рисков [ОР] – 0,6, 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,4 – 1,1; с учетом поправок ОР – 0,6, 95%ДИ – 0,3 – 1,3), так и при анализе в отношении каждого нарушения отдельно (для мутации фактора V Лейден, соответственно, 6 [5,4%] и 22 [5,0%]; ОР – 1,0; 95% ДИ – 0,4 – 3, 1; для мутации гена протромбина G20210A – 3 [2,7%] и 8 [1,8%]; ОР – 1,8; 95% ДИ – 0,3 – 4,7; для мутации гена МТГФР С677Т – 8[7,1%] и 64 [14,5%]; ОР – 0,5; 95% ДИ – 0,2 – 1,0). Аналогичные результаты получены при анализе в подгруппах с ранними клиническими проявлениями ПЭ и ее тяжелым течением.
У пациенток с ПЭ уровень гомоцистеина был достоверно ниже в сравнении с контрольной группой (соответственно, 3,4±0,9 и 3,7±0,9 мкмоль/л; р=0,002). Кроме того, уровень гомоцистеина более 75 перцентили у пациенток с ПЭ регистрировался реже в сравнении с пациентками контрольной группы (соответственно, 17% и 25%; р=0,05; ОР – 0,8, 95%ДИ – 0,4 – 1,4). Сопоставимые результаты установлены при анализе в подгруппах с ранними клиническими проявлениями ПЭ и ее тяжелым течением.
Содержание фолатов у пациенток обеих групп достоверно не различалось (соответственно, 39,6±32,4 и 41,1±36,5 нмоль/л; р=0,69), также как и частота их значений менее 25 перцентили (соответственно, 25% и 25%; р=0,94).
С помощью многофакторного анализа подтверждено, что независимой прогностической ценностью в отношении развития ПЭ обладают высокие значения ИМТ (для ИМТ 25 – 30 кг/м2 – ОР – 4,7; 95%ДИ – 1,1 – 22,8; для ИМТ >30 кг/м2 – ОР – 4,4; 95% ДИ – 0,9 – 22,2), сахарный диабет (ОР – 8,8; 95% ДИ – 2,0 – 39,3), хроническая артериальная гипертензия (ОР – 3,4; 95%ДИ – 1,3 – 9,1) и симптомокоплекс ПЭ при предшествующей беременности (ОР – 4,7; 95% ДИ – 1,5 – 15,0). Возраст матери менее 20 лет также сопровождался тенденцией к увеличению риска развития ПЭ (ОР – 3,9; 95% ДИ – 0,7 – 20,6), при этом отмечено протективное влияние курения (ОР – 0,5; 95% ДИ – 0,2 – 1,1) и повторной беременности (ОР – 0,6; 95% ДИ – 0,4 – 1,1). Не обнаруженно взаимного влияния врожденной тромбофилии и высоких значений ИМТ (р=0,97), сахарного диабета (р=0,98), хронической артериальной гипертензии (р=0,97), ПЭ при предшествующей беременности (р=0,30) и первой беременности (р=0,75).
Морфологические признаки гипоперфузии плаценты достоверно чаще установлены при наличии ПЭ – 106 плацент – в сравнении с контрольной группой – 426 плацент (соответственно, 63,2% и 46,2%; р<0,001; с поправкой на гестационный возраст на момент родоразрешения ОР – 1,8; 95%ДИ – 1,1 – 2,9). Аналогично, бальная оценка гипоперфузии плаценты была выше при ПЭ в сравнении с контрольной группой (соответственно, 0,46±0,43 и 0,28±0,26; р<0,0001). Еще большие различия были установлены при ранних клинических проявлениях и тяжелой ПЭ (соответственно, 0,54±0,52 и 0,28±0,26; р<0,0001). Не обнаружено взаимосвязи между гипоперфузией плаценты и врожденными тромбофилиями (как при отдельных мутациях, так и при их комбинации в целом) и уровнем гомоцистеина. Более того, врожденные тромбофилии не оказывали влияние на частоту отслойки плаценты в обеих исследуемых группах. В тоже время уровень фолатов <25 перцентили сочетался с более высокой бальной оценкой плацентарной гипоперфузии в сравнении с уровнем >25 перцентили (р=0,04).
Выводы.
Полученные в исследовании результаты не подтверждают взаимосвязь врожденных тромбофилий гипергомоцистеинемии с развитием ПЭ, в том числе с ранним появлением клинических признаков и ее тяжелым течением. Морфологические изменения плаценты, свидетельствующие о ее гипоперфузии, также не являются следствием врожденных тромбофилий, но связаны с низким уровнем фолатов плазмы.
Вероятные ограничения исследования могут быть связаны с особенностью отбора пациенток (из большой группы по изучению причин преждевременных родов), а также артефактами при определении полиморфизма генов. Кроме того, не исследовались некоторые формы врожденных тромбофилий – дефицит белков С, S и антитромбина, а также приобретенные состояния (волчаночный антикоагулянт).
Ученые обнаружили, что морфологические признаки гипоперфузии плаценты взаимосвязаны с ПЭ, причем максимально выражены при ранней манифестации клинических симптомов и тяжелых формах данного осложнения беременности. С другой стороны обнаружено, что плацентарная гипоперфузия взаимосвязана со снижением концентрации фолатов в плазме крови, но не с наличием тромбофилии. Предполагается, что дефицит фолатов может играть роль в развитии осложнений беременности опосредовано, через нарушение функции плаценты. В тоже время, авторы считают, что установить различия в концентрации фолатов плазмы крайне сложно вследствие широкого профилактического назначения поливитаминов в пренатальном периоде.
По мнению исследователей необходимо дальнейшее исследование тромбофилических состояний как потенциального кофактора в патогенезе ПЭ. Скрининг пациенток с ПЭ на предмет тромбофилий и профилактическое применение антикоагулянтов представляются необоснованными и неэффективными.
Источник.
Kahn SR, Platt R, McNamara H, et al. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort: the Montreal Preeclampsia Study. Am J Obstet Gynecol 2009;200:151.e1-151.e9. Medline абстракт.
|
|
|
|
|
|
|
