|
|
|
|
Антифибринолитические препараты могут эффективно снижать кровопотерю во время кардиохирургических операций у пациентов, получавших аспирин: результаты мета-анализа. |
|
|
06.05.09
|
Периоперационное кровотечение остается важной причиной смертности, заболеваемости и причиной существенного увеличения стоимости лечения кардиохирургических пациентов. До 50 - 60% кардиохирургических пациентов получают препараты донорской крови в периоперационном периоде. С целью уменьшения кровоточивости во время кардиохирургических операций используются различные фармакологические препараты: апротинин и аналоги лизина (эпсилон-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота). В мета-анализах рандомизированных контролируемых исследований убедительно продемонстрировано эффективное снижение кровопотери при использовании этих препаратов. Однако безопасность антифибринолитических препаратов остается неясной, поскольку они могут потенциально провоцировать тромботические осложнения и повышать летальность у кардиохирургических больных.
Большинство кардиохирургических пациентов получают аспирин для вторичной профилактики коронарных событий. Поскольку была показана ассоциация между приемом аспирина и повышением уровня периоперационной кровопотери, в настоящее время принято прекращать прием препарата за 5 – 7 суток до плановой кардиохирургической операции. Однако в двух ретроспективных исследованиях, выполненных в дизайне случай-контроль, было показано значительное снижение периоперационной смертности у пациентов, продолжавших принимать аспирин вплоть до операции шунтирования коронарных артерий. Несмотря на их методологическую ограниченность, это вызвало серьезные сомнения, стоит или не стоит заблаговременно отменять аспирин перед операцией. Также остается неясным суммарное влияние используемых во время операции антифибринолитических препаратов на систему гемостаза у таких больных . Для того чтобы систематизировать существующую информацию по данному вопросу, D. R. McIlroy с соавторами выполнили систематический поиск и мета-анализ литературы, посвященной антифибринолитической терапии у кардиохирургических пациентов, получавших аспирин.
Методы и ход исследования.
Авторы выполнили расширенный систематический поиск исследований, посвященных использованию антифибринолитических препаратов у пациентов, принимавших аспирин, которым выполнялась операция аорто-коронарного шунтирования, в базах данных Medline и EMBASE и Кокрейновском Центральном Регистре Контроллируемых Исследований. Поиск был ограничен рандомизированными контролируемыми исследованиями, выполненными на людях, а также временными рамками даты публикации с 1 января 1960 г. по 31 июля 2008 года. Для выполнения систематического обзора и мета-анализа использовались методы в соответствии с положениями QUORUM (http://www.consort-statement.org/mod_product/uploads/QUOROM%20Statement%201999.pdf). Три исследователя независимо осуществляли поиск. При наличии расхождений, они разрешались консенсусом исследователей. В ходе первоначального поиска было найдено 45 статей. В анализ были включены исследования со всеми возможными режимами введения ингибиторов фибринолиза (в/в апротинин, транексамовая кислота или аминокапроновая кислота). Авторы ограничили поиск теми исследованиями, в которых изучалось в большей степени профилактическое использование антифибринолитических препаратов, нежели использование их в качестве экстренного вмешательства у пациентов с повышенной кровоточивостью, а также теми исследованиями, в которых включенные пациенты получали аспирин в течение 7 дней до операции. Не включались исследования, в которых пациенты получали иные дезагреганты, а также те, в которых пациентам назначалась какая-либо дополнительная антикоагулянтная терапия.
Авторы мета-анализа изучали следующие показатели исхода во включенных исследованиях: объем дренирования грудной клетки; среднее количество перелитых пакетов эритроцитов и доля пациентов, получивших какие-либо препараты крови; доля пациентов, которым потребовалось повторное хирургическое вмешательство, и общая летальность. Также были выделены данные о частоте развития инфаркта миокарда, инсульта и общие показатели исхода, связанные с какими-либо тромботичскими осложнениями. Все данные были независимо выделены двумя авторами. Также независимо двумя исследователями оценивалось качество включенных исследований. Все разногласия разрешались консенсусом.
Статистический анализ был выполнен с помощью программного обеспечения Cochrane Collaborative, RevMan 5.0, с использованием модели случайных эффектов. Количественные переменные оценивались с помощью метода обратной пропорциональности для генерации точки, оцененной с помощью 95% доверительного интервала для каждого исследования и взвешенной средней разницы с 95% доверительным интервалом для суммарной оценки. Бинарные переменные оценивались с помощью модели случайных эффектов Mantel–Haenszel для генерации отношения шансов с 95% доверительным интервалом для каждого отдельного исследования и для общей оценки.
При детальном изучении включенных исследований было установлено, что в одном исследовании использовалась псевдо-рандомизация, а еще четыре исследования не были слепыми. Тем не менее, эти исследования были включены в мета-анализ, но был также запланирован дополнительный анализ чувствительности, чтобы выявить, могли ли результаты этих исследований оказать влияние на суммарные результаты. Был запланирован также анализ чувствительности для того, чтобы определить повлияло ли исключение исследований с различными режимами дозирования апротинина, типом хирургии, использованием алгоритма трансфузии или времени регистрации объема дренирования грудной клетки, значимо на конечный результат.
Результаты.
Всего в мета-анализ было включено 17 исследований, включивших 1620 пациентов, опубликованных с 1989 по 2006 годы. В двенадцати исследованиях сравнивались апротинин с плацебо, в двух - аналоги лизина с плацебо, в двух исследованиях сравнивались апротинин и аналоги лизина. Количество включенных в исследования пациентов варьировало от n=17 до n=371. Средний возраст больных сообщался в 11 исследованиях и составлял от 54 до 63,8 лет. В 14-и исследованиях изучались пациенты, которым выполнялось шунтирование коронарных артерий с использованием АИК, преимущественно плановое, только в одном исследовании включались пациенты, которым выполнялось повторное шунтирование коронарных артерий; в одном исследовании изучались пациенты, которым выполнялось шунтирование коронарных артерий +/- хирургия клапанов и в одном исследовании изучались пациенты, которым выполнялось шунтирование коронарных сосудов без использования АИК. В девяти исследованиях пациенты получали аспирин в течение 24 часов до операции.
Объем дренирования грудной клетки сообщался в 12 исследованиях (n=992), которые сравнивали апротинин с плацебо и в трех исследованиях (n=259), которые сравнивали аналоги лизина с плацебо. Оба режима введения антифибринолитиков эффективно уменьшали объем послеоперационного дренирования, в среднем на 374 мл (95% ДИ 275 - 473; p<0,00001), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Расчетный показатель гетерогенности результатов составил 85%, что было связано преимущественно с различием времени регистрации результатов. В трех исследованиях эффекты на объем дренирования грудной клетки апротинина и аналогов лизина сравнивались между собой (n = 502). Объем дренирования в течение 24 часов не различался между группами. Анализ в данном случае не выявил гетерогенности результатов исследований.
В девяти исследованиях сообщалось среднее количество перелитых пакетов донорских эритроцитов (n = 788). В восьми из этих исследований сравнивались апротинин с плацебо и в одном, сравнивались э-аминокапроновая кислота с плацебо. Пациентам, получавшим антифибринолитические препараты, переливалось в среднем на 1,30 пакетов донорских эритроцитов меньше (95% ДИ 0,76 – 1,83; p<0,0001), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Расчетная статистическая гетерогенность составила 71%, что преимущественно было связано с включением в анализ неслепого исследования. Среднее количество перелитых пакетов всех препаратов крови сообщалось в пяти исследованиях (n = 836). В пяти из них сравнивались апротинин с плацебо, и в четырех – э-аминокапроновая кислота с плацебо. Пациентам, получавшим антифибринолитические препараты, переливалось в среднем на 1,72 пакета препаратов крови меньше, чем пациентам группы плацебо. Расчетный показатель I2 составил 24%, что свидетельствовало о минимальной гетерогенности результатов исследований.
Процент пациентов, получивших хотя бы один пакет донорских эритроцитов, сообщался в трех исследованиях (n = 216). Во всех исследованиях сравнивались апротинин с плацебо. Пациентам, получившим антифибринолитические препараты препараты эритроцитов переливались реже (отношение шансов 0,36, 95% ДИ 0,20 – 0.65; p = 0,0006), чем пациентам, получавшим плацебо. Статистически значимой гетерогенности между исследованиями не определялось. Доля пациентов, получивших хотя бы один пакет каких-либо препаратов крови, сообщалась в 11 исследованиях (n = 935). В 10 из них сранивались апротинин с плацебо и в одном исследовании сравнивались транексамовая кислота с плацебо. У пациентов, получавших антифибринолитические препараты, реже возникала необходимость в трансфузии каких-либо препаратов крови, по сравнению с группой плацебо (отношение шансов 0,37, 95% ДИ 0.27 – 0,49; p<0,00001). Статистическая расчетная гетерогенность результатов исследований была низкой.
В девяти исследованиях (n = 461) сообщалась частота необходимости повторного хирургического вмешательства. В семи из них сравнивались апротинин с плацебо и в двух сравнивались аналоги лизина с плацебо. Всего сообщалось только о 17 случаях необходимости повторного вмешательства. Статистически значимой разницы между группами, в которых назначали антифибринолитики и плацебо, в данном случае выявлено не было (отношение шансов 0,40; 95% ДИ 0,14 – 1,13; p = 0,08). Статическая гетерогенность результатов исследований была низкой.
В семи исследованиях сообщался уровень смертности включенных пациентов (n = 646). В шести из них сравнивались апротинин с плацебо и в двух аналоги лизина с плацебо. Во всех этих исследованиях, было зарегистрировано всего пять случаев смерти пациентов. Статистически значимых различий летальности между пациентами, получавшими антифибринолитические препараты и плацебо отмечено не было (отношение шансов 1,80, 95% ДИ 0,29 – 11,31; p = 0,53). Статистической гетерогенности результатов среди этих исследований не наблюдалось.
В семи исследованиях (n = 361) сообщалась частота развития инфаркта миокарда. В шести из них сравнивался апротинин с плацебо и в одном сравнивалась э-аминокапроновая кислота с плацебо.
Всего в этих исследованиях сообщается о 14 случаях инфаркта миокарда и не было зафиксировано статистически значимой разницы между пациентами, получавшими антифибринолитические препараты и плацебо (отношение шансов 0,71, 95% ДИ 0,23 – 2,22; p = 0,56). Уровень расчетной статистической гетерогенности результатов исследований был низким.
Частота развития инсульта у пациентов, сообщалась в пяти исследованиях (n = 241). В общей сложности сообщается только о шести случаев инсульта в двух исследованиях. Суммарное отношение шансов для развития инсульта у пациентов, получавших антифибринолитические препараты, составило 0,23 (95% ДИ 0,04 – 1.46; p = 0,12). Статистическая расчетная гетерогенность результатов исследований была низкой.
В десяти исследованиях (n = 786) сообщалась общая частота событий, которые расценены как тромботические осложнения. В восьми из них сравнивались апротинин с плацебо и в трех из них сравнивались аналоги лизина с плацебо. Не отмечалось статистически значимых различий по частоте развития тромботических событий между группами (отношение шансов 0,49, 95% ДИ 0,21 – 1,13; p = 0,09). Статистическая гетерогенность результатов была низкой.
Дополнительный анализ чувствительности не выявил влияния результатов отдельных исследований на суммарные результаты. Анализ был повторен с исключением каждого из отдельно взятых исследований, но это не вызвало каких-либо существенных изменений конечных результатов. Одновременное исключение из общего анализа трех исследований с наибольшими средними значениями объема дренирования не оказало существенного влияния на суммарную оценку, и различия между группами остались статистически значимыми. Также не оказало влияние на различия объема дренирования между группами, частоту трансфузий и другие показатели исходов одновременное исключение исследований, в которых пациентам выполнялись операции на клапанах или повторные операции шунтирования коронарных сосудов. Отдельно был выполнен анализ с исключением исследований, в которых общая назначаемая доза апротининиа была менее или равна 2 х 10^6 ЕД. Ни один из показателей исходов существенно не изменился после исключения этих исследований. Также не имело влияния на суммарные результаты исключение исследований, в которых аспирин использовался более чем за 48 часов перед операцией, исследований, в которых указывался или нет конкретный алгоритм трансфузий и разделении исследований в зависимости от времени оценки объема дренирования грудной клетки.
Авторы также провели дополнительный анализ и не выявили влияния на суммарные результаты исследований с методологическими недостатками дизайна, такими как неадекватное ослепление и неадекватная маскировка распределения пациентов в основные группы.
Выводы.
В заключении авторы указывают, что антифибринолитические препараты эффективно снижают объем дренирования грудной клетки и потребность в гемотрансфузии у пациентов, получавших до операции аспирин. Между пациентами, принимавшими антифибринолитические препараты и плацебо, не было выявлено статистически значимых различий частоты развития тромботических осложнений и летальности. Стоит, однако, отметить, что включенные пациенты имели заведомо низкий риск развития данных событий. Требуются дальнейшие исследования для того, чтобы определить оптимальный баланс между режимами назначения антитромбоцитарных и антифибринолитических препаратов в кардиохирургии.
Источник.
McIlroy DR, Myles PS, Phillips LE, Smith JA. Antifibrinolytics in cardiac surgical patients receiving aspirin: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Anaesthesia. 2009;102:168–78. Medline абстракт.
|
|
Главная страница  Интенсивная терапия Антифибринолитические препараты могут эффективно снижать кровопотерю во время кардиохирургических операций у пациентов, получавших аспирин: результаты мета-анализа.
|
|
|
|
|
