Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Экспорт новостей
Новый ингибитор протеазы телапревир улучшает продлённый вирологический ответ при лечении хронической инфекции ВГC. Печатать
13.05.09
Современная схема лечения хронического вирусного гепатита C (пег-интерферон + рибавирин) приносит далеко не идеальные результаты, поэтому поиск новых препаратов продолжается. В частности, большие надежды возлагаются на телапревир (telaprevir), новый ингибитор протеазы,
синтезированный специально для борьбы с вирусом гепатита C (ВГC), то есть с учётом молекулярной структуры этого возбудителя. 30 апреля 2009 г. в New England Journal of Medicine опубликованы результаты двух контролированных исследований, проходивших в рамках второй фазы клинических испытаний телапревира.

В первой статье речь идёт о результатах исследования PROVE 1 (Protease Inhibition for Viral Evaluation 1, ингибиция протеазы для исследования вирусов). Это двойное слепое контролированное исследование проходило в 37 центрах на территории США. Включались больные 18-65 лет, с хронической инфекцией ВГC 1-го генотипа, не получавшие ранее противовирусной терапии, серонегативные по HBsAg и ВИЧ,  и имеющие абсолютное число нейтрофилов не менее 1500 на куб.мм, тромбоцитов - 90000 на куб.мм  нормальный уровень гемоглобина. Исключались больные с декомпенсацией функции печени, с циррозом, опухолью печени или иными тяжёлыми заболеваниями печени. Больных рандомизировали в четыре группы: группа Т12ПР24 получала телапревир (компания Vertex Pharmaceuticals) + пег-интерферон альфа 2а (Pegasys, Roche) и рибавирин (Copegus, Roche) на протяжении 12 недель, после чего больных оставляли на пег-интерфероне и рибавирине ещё на 12 недель. В группе Т12ПР48 после первых 12 недель тех же трёх препаратов, пег-интерферон и рибавирин продолжали ещё 36 недель. Контрольная группа ПР48 получала плацебо вместо телапревира и пег-интерферон с рибавирином 12 недель, после чего продолжали пег-интерферон и рибавирин ещё 36 недель (без плацебо). В группу с самым коротким курсом лечения, Т12ПР12, предназначенную для оценки эффективности очень короткого курса лечения, рандомизировали всего 20 человек, в 4 раза меньше, чем в остальные. Телапревир назначали по схеме: 1250 мг сразу, затем по 750 мг каждые 8 часов.
При вирусологическом прорыве на протяжении первых 12 недель (повышение РНК ВГ
C на 1log10 по сравнению с минимальным уровнем, или повышение больше чем на 100 МЕ на 1 мл, если уровень РНК ВГC до этого был ниже порога чувствительности) больным отменяли телапревир и продолжали пег-интерферон и рибавирин до 48 недели.
Основная конечная точка: доля больных в каждой группе, у которых к 24 неделе после окончания лечения уровень РНК ВГ
C оставался ниже порога чувствительности (продлённый вирологический ответ).
Всего с июня по сентябрь 2006 г. в исследование рандомизировали 263 больных; в анализ вошли 250 из них. Клинико-демографические характеристики между группами не различались, большинство (63%) – мужчины; средний возраст - 48,1 года. У 87% (218/250) базовый уровень РНК ВГ
C был не менее 800000 МЕ.
Продлённый вирологический ответ достигнут у 61% (48/79) в группе Т12ПР24, по сравнению с 41% (31/75) в группе ПР48 (
p = 0,02). В группе Т12ПР48 продлённый вирологический ответ отмечался у 67% (53/79) больных (p = 0,002 и 0,51 при сравнении с группами ПР48 и Т12ПР24), а в группе Т12ПР12 – у 35% (6/17). Быстрый вирологический ответ, т.е. снижение РНК ВГC ниже порога определения к 4 неделе также наблюдался чаще в группе ПР48 (p < 0,001).
Нормальный показатель АлТ при включении в исследование отмечался у 20% больных группы ПР48 и 25% групп телапревира. К концу лечения нормальная АлТ обнаруживалась у 75% больных группы ПР48 и 76% больных групп телапревира. Рецидив к окончанию лечения произошёл только у одного из 41 больных (2%) Т12ПР24, соответственно у 3/51 (6%) Т12Пр48 и 3/9 (33%) Т12ПР12, 8/35 (23%) ПР48.
Вирологический прорыв отмечен у 7% (12/175) в группах телапревира. Большая часть этих прорывов произошла на 1-4 неделях (у 9 из 12 больных), у остальных троих
  - на 5-12 неделях.
В группах телапревира чаще встречались сыпь, зуд, тошнота и понос. Во всех трёх группах с телапревиром отказ от лечения в связи с неблагоприятными событиями был выше, чем в группе ПР48: соответственно, 21% против 11%, в основном из-за сыпи.

Во второй статье свои результаты сообщает группа PROVE2, являющаяся европейским звеном испытания телапревира, проходившего в 28 центрах во Франции, Германии, Великобритании и Австрии.  Включение больных в PROVE2 осуществлялось с 2 августа по 17 января 2007 г.  Исследование имело сходные c PROVE критерии включения, однако проходило без полного слепого контроля. Больных рандомизировали в четыре группы: Т12ПР24, Т12ПР12, Т12П12 и ПР48 Тактика лечения была той же, что и в PROVE1. Основной конечной точкой также послужил продлённый вирусологический ответ.Маскировка препаратов отменялась к 10-й неделе.
В анализ были включены 323 больных. Клинико-демографические характеристики между группами не различались.
Медиана времени снижения РНК ВГ
C ниже порога чувствительности составила 113 дней в группе ПР48, 28  - в группе Т12ПР24, 22 дня  – в группе Т12ПР12 и 29 дней  - в группе Т12П12.
Во всех группах телапревира доля больных с РНК ВГ
C ниже порога определения на 4-12 неделях была значимо выше по сравнению с контрольной группой ПР48. К 4 неделе этот показатель составил 69% в Т12ПР24 и 80% в Т12ПР12 против 13% в ПР48 (p < 0,001). К 12 неделям РНК ВГC ниже порога чувствительности была у 73% Т12ПР24 (43% ПР48, p < 0,001), 62% Т12П12 (p = 0,02); к концу курса лечения  - у 70% в Т12ПР24, у 80% -  в Т12ПР12 и у 62% в Т12П12,  против 55% в ПР48.
Продлённый вирологический ответ в группе ПР48 достигнут у 46% (38/82), а
 в группах Т12П12 и Т12ПР12 вместе взятых – у 48% (77/160), p = 0,89. В группе Т12ПР24 продлённый вирологический ответ достигнут у 47 из 61 закончивших курс лечения и у 9 из 20, прекративших его до 24 недели, т.е. у 69% больных (56/81), а это уже значимо выше, чем в ПР48 (p = 0,004). В группах Т12ПР12 и Т12П12 продлённый вирусологический ответ не превышал таковой для ПР48.
Вирусологический прорыв к 12 неделе наблюдался у 1 из 82 больных группы ПР48 (1%), у 19 из 78 (24%) группы Т12П12, 1 из 82 (1%) группы Т12ПР12, и у 4 из 81 (5%) группы Т12ПР24.
Рецидив имел место у 8 из 57 больных группы Т12ПР24 (14%), 19/63 (30%) группы Т12ПР12, 22/46 (48%) группы Т12П12 и 10/45 (22%) группы ПР48. Частота рецидивов в группе Т12ПР24 среди тех больных, у которых РНК ВГ
C перед этим была ниже порога определения на 4 и 12 неделях, составила 7% (3/45).
Повторно обследованы на 48-й неделе после отмены лечения 118 из 133 больных с продлённым вирологическим ответом: поздний рецидив произошёл у двоих.
 Исследование РНК вируса подтвердило, что произошёл рецидив первоначальной ифекции.
Среди 22 больных, у которых произошёл вирусологический прорыв на протяжении первых 12 недель, у 9 (45%)
  обнаружилась резистентность невысокого уровня и у 12 (55%) - высокая резистентность. Это при том, что при вступлении в исследование резистентность, причём невысокая, обнаруживалась только у 1% исследованных ВГC. Среди тех, у кого рецидив произошёл по окончании лечения, резистентность невысокого уровня обнаружена у 33 (79%), высокая резистентность - у 7 (17%).
Анализ методом логистической регрессии показал, что с продлённым вирусологическим ответом ассоциировались только группа, в которую был рандомизирован больной и уровень РНК ВГ
C до начала лечения (p <0,001).
Из неблагоприятных событий в группах телапревира значимо чаще встречалась сыпь: у 51% (41/81) Т12ПР24, 63% (52/82) Т12ПР12 и 59% (46/78) Т12П12 против 35% (29/82) в группе ПР48. Медиана времени от начала лечения до появления сыпи составила от 9 до 12 дней. Кроме того, телапревир отрицательно влиял на уровень гемоглобина.
Выводы.
Оба исследования показали, что включение телапревира в схему лечения хронического вирусного гепатита
C 1-го генотипа существенно (примерно с 49% до 65%) улучшает продлённый вирологический ответ, и у большинства больных позволяет сократить длительность лечения до 24 недель.
В сопутствующей редакционной статье д-р
Jay H. Hoofnagle из национальных институтов здоровья США в г. Бетезда, штат Мэриленд, отмечает, что телапревир знаменует новую эпоху в лечении хронического вирусного гепатита C, эпоху препаратов, целенаправленно синтезированных против ВГC, которые, вероятно, в комбинации с уже имеющимися средствами приведут к эффективному лечению этого заболевания.


Источники. 
John G. McHutchison et al. Telaprevir with Peginterferon and Ribavirin for Chronic HCV Genotype 1 Infection. N Engl J Med 2009;360:1827-38. Medline абстракт

  
Christophe Hйzode, M.D et al. Telaprevir and Peginterferon with or without Ribavirin for Chronic HCV Infection. N Engl J Med 2009;360:1839-50. Medline абстракт

 
Главная страница
Кратко
К остальному списку...
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав