|
|
|
|
Установлена реальная возможность внутриматочной профилактики детского церебрального паралича. |
|
|
08.07.09
|
Детский церебральный паралич (ДЦП) представляет собой комплекс нарушений, влияющих на становление движений и походки, приводящий к ограничению активности. Развитие ДЦП связывают с формированием инсультов во время внутриутробного развития либо в периоде новорожденности. В недавно опубликованных популяционных исследованиях распространенность ДЦП оценивается от 1,5 до 3,6 случаев на 1000 живорожденных. В течение последних 40 лет отмечается умеренная тенденция к увеличению распространенности данного состояния, что связано с большей предрасположенностью к развитию ДЦП новорожденных с очень низкой массой тела при рождении, Преждевременные роды представляют собой наиболее значимый прогностический фактор в отношении развития ДЦП, причем степень риска находится в обратно пропорциональной зависимости по отношению к гестационному возрасту. В настоящее время новорожденные с гестационным возрастом менее 34 недель составляют 25% от всех вновь установленных случаев заболевания. Кроме того, в качестве фактора риска рассматривается многоплодная беременность. Отчасти это связано с большей частотой преждевременных родов при многоплодной беременности. Однако, определенный вклад оказывают такие состояния, как внутриутробная гибель одного из плодов, фето – фетальный трансфузионный синдром и интранатальные осложнения.
В ряде описательных исследований сообщалось о взаимосвязи между применением в дородовом периоде сульфата магния (СМ) при преждевременных родах или преэклампсии и, впоследствии, снижением степени риска развития ДЦП у недоношенных новорожденных с низкой массой тела при рождении. В тоже время в некоторых публикациях не обнаружено подобной зависимости.
Вследствие этого выполнено несколько рандомизированных исследований, в которых СМ вводился беременным с целью нейропротективного влияния на плод. В недавно опубликованном систематическом обзоре продемонстрировано, что назначение СМ беременным группы риска по преждевременным родам сопровождается снижением частоты развития ДЦП и тяжелых двигательных нарушений в раннем детском возрасте. В данном обзоре были включены новорожденные с гестационным возрастом менее 37 недель и не проводилась оценка экономической эффективности использования СМ в качестве нейропротектора.
Настоящее исследование предпринято с целью оценки клинической эффективности использования СМ при беременности для профилактики ДЦП при преждевременных родах и гестационным возрастом менее 34 недель.
Методы и ход исследования.
Произведен поиск публикаций в электронных базах данных медицинской литературы, регистрах исследований в период до 31 марта 2009 года с использованием ключевых слов и их сочетаний – магний, детский церебральный паралич, нейропротекция. Кроме того, изучались труды Общества Медицины Матери и Плода и международных конференций, посвященных проблеме ДЦП, ссылки на первичные литературные источники в отобранных публикациях, монографии, опубликованные ранее систематизированные обзоры и обзорные статьи. Отбор источников осуществлялся без языкового ограничения. Оба автора производили отбор первичных источников независимо друг от друга с последующим сопоставлением результатов. В анализ включались рандомизированные контролируемые исследования, в которых производилось сравнение использования СМ либо с плацебо, либо с отсутствием лечения в контрольной группе, у беременных, относящихся к группе риска по развитию преждевременных родов с гестационным возрастом менее 34 недель. При этом в качестве основной цели назначения СМ рассматривалась профилактика ДЦП либо других неврологических осложнений у плода и новорожденного. В ряде публикаций СМ назначался с другой целью, но в исследовании указаны неврологические исходы для новорожденного. Исходя из этого, исследования были условно разделены на две группы в зависимости от целей и задач, которые преследовало назначение СМ, – «нейропротективное влияние на плода» и «другие цели».
В качестве основного оцениваемого результата рассматривались случаи ДЦП и комбинированный показатель смертности – сочетание плодовых потерь и смертность детей в течение первых 2 лет жизни с поправкой на гестационный возраст. Учет комбинированного показателя осуществлялся по причине того, что у части погибших плодов и новорожденных впоследствии мог развиться ДЦП. В качестве вторичных исходов оценивались частота легких форм ДЦП, внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) в целом, среднетяжелые и тяжелые формы ДЦП, ВЖК III или IV степени, перивентрикулярная лейкомаляция, оценка по Апгар <7 на 5-й минуте, судороги у новорожденного, респираторный дистресс – синдром, кислородная зависимость при достижении постконцепционного возраста 36 недель, бронхолегочная дисплазия, потребность в механической вентиляции, язвенно - некротический энтероколит, выраженный двигательные нарушения, выраженные и минимальные неврологические проявления, величины индексов интеллектуального и психомоторного развития Bayley <70 и <85, слепота и глухота у детей. В отношении матери оценивались следующие вторичные исходы: смертность, остановка дыхания или кровообращения, отек легких, угнетение дыхания, гипотензия, тахикардия, тяжелые послеродовые кровотечения, частота кесарева сечения, клинически и субъективно отмечаемые побочные реакции на введение СМ – гиперемия лица, тошнота или рвота, повышенное потоотделение, реакции в месте инъекции, прекращение инфузии вследствие побочных эффектов, любые реакции в целом.
Результаты.
Из первично идентифицированных 331 работ детально изучены 92 публикации. Из них полностью соответствовали критериям включения в анализ 5 исследований. В одном из них оценивалось использование СМ как с токолитической целью, так и в качестве нейропротективного средства. В связи с этим данное исследование расценивалось как две независимых работы. В оставшихся 4 публикациях в 3 осуществлялась оценка эффективности СМ как нейропротективного средства в отношении плода и в 1 – как средство для профилактики эклампсии. 87 исследований было исключено, в основном по причине отсутствия сведений о развитии ДЦП и/или детской смертности. Кроме того, СМ в данных публикациях использовался с целью профилактики преждевременных родов и эклампсии.
Всего в отобранных исследованиях включено 4796 женщин и 5357 новорожденных.
Включались пациентки со сроком беременности <34 недель (165 новорожденных), <33 недель (688 новорожденных), <32 недель (2444 новорожденных) и <30 недель (1255 новорожденных). В одном из исследований сообщалось о 3283 новорожденных, при этом только 805 из них родились при сроке беременности менее 34 недель. В проводимый анализ включены сведения только о данных новорожденных.
Во всех работах включены многоплодные беременности.
В большинстве анализируемых исследований СМ вводился внутривенно в виде нагрузочной дозы 4 г препарата, а затем проводилась инфузия в поддерживающей дозировке со скоростью введения 1 г в час в течение 24 часов либо до окончания родов. Среднее количество введенного СМ находилось в пределах от 4 до 49,8 г.
В публикациях, охватывающих сведения о 5357 новорожденных, в качестве исходов указывали ДЦП, детская смертность, либо их комбинация. Риск развития ДЦП статистически значимо был меньше в группе детей, матери которых получали СМ (3,9% и 5,6%; отношение рисков [ОР] – 0,69; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,55 – 0,88). Между анализируемыми исследованиями установлена незначительная статистическая неоднородность.
При сравнении СМ с плацебо установлено, что для предотвращения 1 случая ДЦП необходимо провести профилактическое лечение 52 пациенткам, относящимся к группе риска по преждевременным родам при гестационном возрасте менее 34 недель.
При анализе в подгруппе, включающей 4 исследования (4446 новорожденных), где СМ использовался в качестве нейропротективного средства, также обнаружено снижение риска развития ДЦП (ОР – 0,71; 95%ДИ – 0,55 – 0,91). В 2 исследованиях (911 новорожденных) СМ применялся как токолитическое средство либо с целью профилактики эклампсических судорог, что также сопровождалось тенденцией к снижению риска развития ДЦП (ОР – 0,37; 95%ДИ – 0,09 – 1,58).
Аналогично, снижение риска развития ДЦП установлено при анализе в подгруппах с гестационным возрастом на момент включения в исследование менее 32 недель (3 исследования; 3981 новорожденных) и при использовании средней суммарной дозы СМ более 4 граммов (4 исследования; 4610 новорожденных). Не обнаружено статистических различий при анализе в подгруппе, включающей 2 исследования, в которых средняя доза СМ составила ≤4 граммов и гестационный возраст был менее 30 недель.
В трех включенных в анализ работах (4387 новорожденных) оценивалась степень тяжести ДЦП. Установлено, что количество среднетяжелых либо тяжелых форм ДЦП достоверно снижалось в группе, где применялся СМ в сравнении с контролем (соответственно, 2,1% и 3,2%; ОР – 0,64; 95%ДИ – 0,44 – 0,92; необходимое число пролеченных для получения одного положительного результата – 74; 95%ДИ – 41 – 373). Риск развития легких форм ДЦП в группе, где использовался СМ, снижался на 26%, однако, полученные результаты не имели статистической значимости (ОР – 0,74; 95%ДИ – 0,52 – 1,04).
Риск комбинации мертворождаемости и смертности детей в возрасте до 2 лет с коррекцией на посткоцепционный возраст не различался при использовании СМ в сравнении с контрольной группой (соответственно, 15,1% и 14,8%; ОР – 1,01; 95%ДИ – 0,89 – 1,14).
При оценке кобинации ДЦП и мертворождаемости в сочетании со смертностью детей в возрасте до 2 лет в группе, где применялся СМ отмечена незначительная, статистически недостоверная тенденция к снижению оцениваемых исходов (соответственно, 19,0% и 20,4%).
При анализе оцениваемых второстепенных неонатальных исходов не обнаружено статистически значимых различий между группами, однако отмечена незначительная тенденция к увеличению частоты язвенно – некротического энтероколита у новорожденных, матери которых получали СМ (соответственно, 7,1% и 5,9%; ОР – 1,23; 95%ДИ – 0,98 – 1,54).
При оценке неврологического развития (3 исследования; 4387 новорожденных) выраженные нарушения моторной функции в возрасте 2 лет с поправкой на постконцепционный возраст реже регистрировались у детей, матери которых получали СМ (соответственно, 2,6% и 4,2%; ОР – 0,60; 95%ДИ – 0,43 – 0,83; необходимое число пролеченных для получения одного положительного результата – 53; 95%ДИ – 32 – 146). В отношении остальных оцениваемых неврологических исходов достоверных различий между группами не установлено.
Установлено, что применение СМ не оказывает влияния на риск материнской смертности (3 исследования; 3867 пациенток), остановки дыхания или кровообращения (3 исследования; 3867 пациенток), отека легких (1 исследование; 2241 пациентка), угнетения дыхания (2 исследования; 3303 пациентки), тяжелых послеродовых кровотечений (2 исследования; 1626 пациенток) и абдоминального родоразрешения (3 исследования; 3867 пациенток). Однако, в сравнении с плацебо, применение СМ сопровождается увеличением на 50% риска развития гипотензии и тахикардии (соответственно, ОР – 1,51; 95%ДИ – 1,09 – 2,09; количество пролеченных для получения одного неблагоприятного результата – 30; 95%ДИ – 17 – 156; и ОР – 1,53; 95%ДИ – 1,03 – 2,29; количество пролеченных для получения одного неблагоприятного результата – 28; 95%ДИ – 14 – 379).
Побочные реакции, связанные с проводимым лечением, достоверно чаще регистрировались среди пациенток получавших СМ в сравнении с плацебо: гиперемия лица (58,4% и 8,3%; количество пролеченных для получения одного неблагоприятного результата – 2; 95%ДИ – 2 – 2), тошнота или рвота (16,3% и 3,9%; количество пролеченных для получения одного неблагоприятного результата – 8; 95%ДИ – 7 – 10), повышенное потоотделение (25,2% и 3,4%; количество пролеченных для получения одного неблагоприятного результата – 5; 95%ДИ – 4 – 5), реакции в месте инъекции (37,6% и 4,1%; количество пролеченных для получения одного неблагоприятного результата – 3; 95%ДИ – 3 – 3), прекращение введения препарата вследствие побочных эффектов (7,5% и 2,6%; количество пролеченных для получения одного неблагоприятного результата – 20; 95%ДИ – 16 – 29), и любые побочные эффекты в целом (70,7% и 17,6%; количество пролеченных для получения одного неблагоприятного результата – 2; 95%ДИ – 2 – 2).
Установлено, что в США диагноз ДЦП устанавливается ежегодно примерно у 8000 детей, из числа которых около 25% (2000) родились при гестационном возрасте менее 34 недель. Таким образом, если предположить, что всем женщинам, родоразрешенным до полных 34 недель беременности будет проведено нейропротективное лечение СМ, то гипотетически ежегодно должно быть предотвращено 620 новых случаев ДЦП (95%ДИ – 240 – 900).
Как указывалось выше, для предотвращения 1 случая ДЦП необходимо провести профилактическое лечение 52 пациенткам (95%ДИ – 31 – 154), относящимся к группе риска по досрочному родоразрешению ранее 34 недель беременности. По состоянию на 2005 год, в США стоимость применения СМ в качестве токолитического средства, включая клиническую оценку и лечение вероятных осложнений, составляла $197,90 на одну пациентку. Следовательно, стоимость профилактики одного нового случая ДЦП с помощью СМ ориентировочно составляет $10291 (95%ДИ – 6135 – 30477).
Выводы.
В проведенном исследовании убедительно продемонстрировано, что СМ представляет собой эффективное средство внутриутробной профилактики ДЦП при введении пациенткам, относящимся к группе риска по преждевременным родам до полных 34 недель. Следует отметить, что наибольший эффект зарегистрирован в тех исследованиях, где СМ применялся исключительно как нейропротективное средство. Кроме того, максимальное влияние установлено в отношении тяжелых и среднетяжелых форм ДЦП, а также выраженных двигательных нарушений у детей.
В тоже время, использование СМ не оказывает влияния на основные материнские и неонатальные исходы, но почти у 70% пациенток отмечаются незначительные побочные реакции, связанные непосредственно с введением препарата.
В проведенном анализе авторам не удалось установить преимущественное профилактическое влияние СМ при одноплодной беременности в сравнении с многоплодной. Кроме того, не обнаружено достоверного профилактического влияния СМ при его использовании с профилактической целью при гестационном возрасте от полных 34 до полных 37 недель беременности.
Тонкие механизмы профилактического влияния СМ окончательно не изучены. Наиболее часто при ДЦП обнаруживается поражение белого вещества головного мозга, что связано с повышенной предрасположенностью к повреждению незрелых преолигодендроцитов, особенно при гестационном возрасте менее 32 недель. Преолигодендроциты являются предшественниками миелинизированных олигодендроцитов, представляющих основу глии белого вещества головного мозга. Различные механизмы, воздействуя на рецепторы преолигодендроцитов, приводят к повреждению белого вещества головного мозга в перивентрикулярной зоне. СМ в данной ситуации способен уменьшать потенциально опасное влияние гипоксических – ишемических процессов за счет блокады указанных рецепторов.
Тем не менее, авторы считают, что ДЦП представляет собой результат реализации целого каскада патологических механизмов, а, следовательно, применение СМ не способно предотвратить развитие всех случаев заболевания у недоношенных детей.
Источник.
Conde-Agudelo A., Romero R. Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks’ gestation: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:595-609. Medline абстракт.
|
|
|
|
|
|
|
