|
|
|
|
Отмена ингибитора протонной помпы вызывает синдром «рикошета». |
|
|
29.07.09
|
В последние годы отмечен рост числа назначений ингибиторов протонной помпы (ИПП) и продолжительности терапии ими. Пролонгированный курс препаратов данного класса рекомендуется назначать в случае тяжелой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), для профилактики побочного действия длительной терапии нестероидными противовоспалительными средствами и даже эмпирически (≥ 4 недель) в связи с желудочной диспепсией. В реальной практике замечено, что отмена такой терапии нередко вызывает затруднения из-за возврата симптомов или их аггравации, возможно поэтому ИПП нередко назначаются повторно при отсутствии четких показаний.
Датские ученые провели небольшое хорошо организованное исследование для изучения вопроса о возможности развития синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции (rebound acid hypersecretion) после прекращения 8-недельного курса ИПП.
Методы и ход исследования.
Рандомизиронное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в госпитале университета г. Køge (Дания). Для большей уверенности в том, что развитие клинических симптомов после отмены ИПП связано с СРКГ, а не с рецидивом имеющегося заболевания, в качестве участников приглашались практически здоровые добровольцы (студенты и сотрудники университета). Исключались лица, доложившие о диспепсии, изжоге или симптомах регургитации за предшествующие 4 недели (или эти симптомы регулярно повторялись в прошлом), ранее применявшие блокаторы Н2-рецепторов гистамина или ИПП, обращавшиеся к врачу по поводу диспепсии или симптомов (ГЭРБ), переносившие операции на верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, регулярно принимающие противовоспалительные средства, антациды, антидепрессанты или аналгетики.
60 добровольцев были рандомизированы на прием эзомепразола в дозе 40 мг в сутки в течение 8 недель с последующим приемом плацебо еще 4 недели. 60 других добровольцев принимали плацебо в течение всех 12 недель. О продолжительности периодов активного лечения и приема плацебо участники не информировались. Кроме того, все добровольцы получали таблетки антацида для купирования симптомов, связанных с повышенной кислотностью. Оставшиеся таблетки антацида возвращались в конце исследования.
Всем участникам выполнялся дыхательный уреазный тест с 13СО2. Однако его результаты сообщались только по окончании исследования.
Оценка симптомов проводилась еженедельно с помощью валидизированного опросника «Оценочная Шкала Желудочно-кишечных Симптомов» (Gastrointestinal Symptom Rating Scale; GSRS). Клинически значимым и связанным с гиперсекрецией соляной кислоты считался симптом, набравший сумму баллов >2 при ответах на один из вопросов, касающихся изжоги, отрыжки кислым или диспепсии. Выраженность симптомов оценивалась как легкая, умеренная, тяжелая или крайне тяжелая.
Исходно и через 12 недель все участники заполняли 36-графный опросник состояния здоровья 36-item Short-Form Health Survey (SF-36).
Для опосредованной оценки подавления желудочной кислотности и функционального состояния энтерохромаффиноподобных клеток исходно, через 4, 8 и 12 недель измерялись концентрации гастрина и хромогранина А (chromogranin A) в плазме крови.
Первичным исходом исследования были запланированы межгрупповые различия в сумме баллов по опроснику GSRS на 9–12 неделях наблюдения, т.е. после отмены эзомепразола.
Результаты.
Исходные характеристики участников в группах ИПП и плацебо были сопоставимы по возрасту (в среднем – 24 года), полу (женщины – около 60%), индексу массы тела, курению, употреблению алкоголя, счету по GSRS и SF-36, уровням гастрина и хромогранина А. Инфицированность H. pylori чаще встречалась у лиц группы плацебо (13% против 2%; р=0,02). Все 118 участников, завершивших исследование, приняли >90% выданных препаратов.
Средняя сумма баллов по GSRS на 9–12 неделях исследования оказалась достоверно выше в группе ИПП, чем в группе плацебо: 1,35 против 1,12 (р=0,001). Статистически значимые различия стали отмечаться с 10 недели (1,4±1,4 против 1,2±0,9; р=0,023) и сохранялись на 11 неделе (1,4±1,4 против 1,2±0,9; р=0,009) и 12 неделе (1,3±1,2 против 1,0±0,3; р=0,001). Счет по шкале симптомов рефлюкса также был выше в группе ИПП (1,36 против 1,13 в контроле; р=0,009). Кроме того, за последние 4 недели (9–12) большая доля лиц в группе ИПП доложила о таких симптомах как изжога, отрыжка кислым и диспепсия (44% против 15% в группе плацебо; р<0,001). В том числе указанные симптомы в группе ИПП были чаще на 10 неделе (22% против 7%; р=0,034), на 11 неделе (22% против 5%; р=0,013) и на 12 неделе (21% против 2%; р=0,001). На 12 неделе участники, принимавшие ИПП, чаще, чем лица группы плацебо, сообщали об изжоге (разница – 12,1%; р=0,006), отрыжке кислым (разница – 10,3%; р=0,013) и диспепсии (разница – 12,1%; р=0,017). Частота использования антацидов и счет балов по SF-36 между группами не различались.
Уровень гастрина оставался в пределах нормальных значений (< 50 пмоль/л) в обеих группах во все временные точки. Однако он был достоверно выше в группе ИПП через 4 недели (на 14,0 пмоль/л) и через 8 недель (на 17,3 пмоль/л). Через 12 недель уровень гастрина в группе ИПП возвратился к исходному.
В многофакторном анализе ни один из включенных в него факторов (возраст, пол, индекс массы тела, курение, чрезмерное потребление алкоголя, инфицированность H. pylori, диспепсия или отрыжка кислым в анамнезе) не были связаны с риском развития клинических симптомов после отмены ИПП. Исключение составила изжога в анамнезе, наличие которой в любое время до исследования увеличивало риск появления (на 9–12 неделях) симптомов, связанных с повышенной кислотностью более чем в 4 раза (отношение шансов – 4,4; р=0,01).
Через 8 недель исследования концентрация хромогранина А (норма – <130 пмоль/л) оказалась выше в группе ИПП: 147 пмоль/л против 53 пмоль/л в группе плацебо (р<0,001). Через 12 недель межгрупповые различия все еще оставались статистически значимыми: 107 пмоль/л против 75 пмоль/л соответственно (р=0,02).
Выводы.
После завершения 8-недельного курса ИПП эзомепразола у значительной части прежде бессимптомных практически здоровых добровольцев отмечается развитие клинических симптомов, связанных с повышенной кислотностью. Результаты данного исследования показали ранее неизвестные аспекты отмены ИПП и поддерживают гипотезу о существовании синдрома «рикошета» кислотной гиперсекреции после длительного курса ИПП. Зависимость от терапии ИПП может служить одним из объяснений быстро растущего и продолжительного применения ИПП в клинической практике.
В будущих исследованиях следует изучить вопрос об оптимальном способе отмены ИПП. По данным настоящего исследования период повышенной секреторной активности продолжался не менее 4 недель.
Источник.
Reimer C., Søndergaard B., Hilsted L., Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology. July 2009;137(1):80-87.
Статья-источник Medline абстракт |
|
|
|
|
|
|
