Тяжелый сепсис остается серьезной проблемой современного здравоохранения. Летальность при тяжелом сепсисе достигает 20%, а у пациентов с септическим шоком может достигать 50%. Известно что гипоталамо-питуитарно-адреналовая система может оказывать эффект на течение воспалительного процесса, благодаря влиянию на продукцию лейкоцитов, выработку цитокинов и оксида азота. В свою очередь, цитокины могут подавлять выработку кортизола в ответ на аденокортикотропный гормон (АКТГ), а также взаимодействовать с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, вызывая нарушение их функции. Важно отметить также, что у пациентов с сепсисом повышенные уровни цитокинов в системной циркуляции могут сохраняться в течение нескольких недель после разрешения инфекции.
В экспериментальных исследованиях на животных как высокие, так и низкие дозы кортикостероидов увеличивали выживаемость при сепсисе. У здоровых волонтеров, которым вводился эндотоксин, низкие дозы кортикостероидов (например, 10 мг преднизолона) предотвращали выброс провоспалительных цитокинов, активацию эндотелиальных клеток и нейтрофилов, а также подавляли острофазовый ответ без влияния на свертывание.
В первых исследованиях по использованию глюкокортикостероидов при сепсисе они обычно назначались в виде однократного болюса и использовались высокие дозы препаратов. Как правило, в этих исследованиях не наблюдалось эффекта на показатели исхода. В более поздних исследованиях обычно изучалось использование низких доз кортикостероидов и более продолжительного курса введения. В одном недавнем рандомизированном контролируемом исследовании, у 82 пациентов с септическим шоком, которым назначались небольшие дозы гидрокортизона (200 мг/сутки) отмечался более низкий уровень летальности в группе, где курс введения препарата продолжался 7 суток, по сравнению с пациентами, которым назначался трехдневный курс (24% против 32%, соответственно). В двух предшествующих систематических обзорах, посвященных использованию низких доз (< 300 мг/сутки гидрокортизона или эквиввалентных) и продленного курса (> 5 суток) кортикостероидов, был показан их положительный эффект на выживаемость пациентов с септическим шоком. Однако отрицательные результаты одного недавнего многоцентрового исследования поставили под сомнение эффективность этой терапии. В последних международных рекомендациях использование кортикостероидов при септическом шоке ограничивается теми случаями, когда пациент плохо отвечает на инфузионную терапию и введение вазопрессоров.
Группа исследователей во главе с Djillali Annane выполнили систематический обзор исследований, для того, чтобы изучить эффект назначения кортикостероидов на 28-дневную летальность у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком, а также исследовать влияние режима дозирования и продолжительности курса введения препаратов.
Методы и ход исследования.
Авторами был осуществлен поиск всех релевантных исследований, независимо от языка публикации и текущего статуса исследования (опубликовано/неопубликовано). Поиск был выполнен в регистре исследований Кокрейновской Группы по Инфекционным Заболеваниям и Кокрейновском Центральном Регистре Контроллируемых Исследований (CENTRAL). Также по основным ключевым терминам был выполнен поиск в базах данных MEDLINE (с 1966 по 2009) и EMBASE (с 1974 по 2009). Кроме того, авторы проверили списки литературы всех найденных статей и связались с авторами для того, чтобы охватить все возможные источники информации. Дополнительно был выполнен поиск в ежегодных программах основных медицинских симпозиумов, а также поиск продолжающихся исследований в мета-регистре контролируемых исследований по основным ключевым запросам.
В анализ включались рандомизированные и псевдорандомизированные контролируемые исследования с «ослеплением» и без, в которых изучались взрослые пациенты с тяжелым сепсисом и септическим шоком. К дальнейшему анализу допускались исследования, в которых изучалась терапия любыми внутривенными препаратами кортикостероидов (например, кортизон, гидрокортизон, метилпреднизолон, бетаметазон и дексаметазон). Низкими дозами кортикостероидов считалась общая суточная доза гидрокортизона ≤ 300 мг (или эквивалентная доза других препаратов). В тех случаях, если эта доза превышалась, считалось, что в исследованиях изучались высокие дозы кортикостероидов. Продленным курсом считалось назначение кортикостероидов в течение, как минимум, пяти суток. В иных случаях считалось, что использовался короткий курс назначения кортикостероидов. В качестве контрольного вмешательства могло использоваться введение плацебо или стандартная терапия в полном объеме.
Четыре исследователя независимо получали необходимые данные из включенных статей и связывались с авторами этих работ, если требовалось получить какую-либо дополнительную информацию, где это было возможно. Другие пять исследователей проверяли полученную информацию. Несколькими исследователями также определялось методологическое качество включенных статей, любые разногласия устранялись путем консенсуса.
Первичным изучаемым показателем исхода для мета-анализа была смертность от всех причин на 28 сутки. Важно отметить, что этот показатель исхода используетсяся в большинстве рандомизированных контролируемых исследований по сепсису в течение последних 15 лет. Вторичными показателями исхода были: время, в течения которого пациент оставался живым в ОРИТ и в госпитале (и, соответственно, уровень летальности в ОРИТ и в стационаре), количество пациентов с обратным развитием шока (после стабилизации гемодинамики в течение более 24 часов без введения вазопрессоров) на 7-е сутки и на 28-е сутки, а также количество пациентов, у которых развились побочные реакции (например, желудочно-кишечные кровотечения, суперинфекция, гипернатриемия, нейромышечная слабость).
Для каждого показателя исхода расчитывалась таблица 2 х 2. Авторы вычисляли также взвешеный эффект лечения между исследованиями. Результаты были представлены в виде отношения рисков (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для бинарных показателей и в виде средневзвешенной разницы для количественных переменных (95% ДИ). Для любого анализа использовалась также модель случайных эффектов Mantel-Haenszel.
Для выявления потенциальных причин гетерогенности (в тех случаях если значение показателя I2 статистики оказывалось 20% и более), авторами априори был запланирован анализ подгрупп, выделенных на основе доз/продолжительности терапии. До 1992 года в исследованиях, как правило, изучались короткие курсы с использованием больших доз кортикостероидов, а в более поздних исследованиях изучались обычно продленные курсы с использованием низких доз препаратов. Для изучения влияния выбранного режима введения кортикостероидов на показатели исхода авторы также дополнительно проводили мета-регрессионный анализ с использованием дозы и продолжительности терапии в качестве предикторов. Априори также был запланирован мета-регрессионный анализ для изучения взаимосвязи исходной тяжести состояния пациентов и значений показателей исхода и анализ чувствительности для изучения влияния на показатели исхода методологического качества выполнения исследований.
Результаты.
В ходе первоначального поиска было выявлено 34 рандомизированных контролируемых исследования, в которых изучалось терапия кортикостероидами при тяжелом сепсисе или септическом шоке, 12 из которых были в дальнейшем исключены. Десять дополнительно найденных рандомизированных исследований на момент подготовки мета-анализа все еще продолжались. Среди включенных исследований, 6 были многоцентровыми и 1 было международным. В семи исследованиях изучались пациенты как с сепсисом, так и с септическим шоком. В двух исследованиях включались только пациенты с тяжелым сепсисом, в одном исследовании изучались первично пациенты с ОРДС, но контакт с авторами позволил выделить данные отдельно для пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. В оставшихся исследованиях изучались пациенты только с септическим шоком и зависимостью от вазопрессоров. В двух исследованиях, кроме того, включались только пациенты с надпочечниковой недостаточностью, которая определялась изменением уровня кортизола в ответ на стимуляцию АКТГ на менее чем 9 мкг/дл. Короткий кортикотропиновый тест также использовался еще в пяти исследованиях. Плацебо контроль не использовался или использовался не у всех пациентов в четырех исследованиях. В оставшихся исследованиях терапия кортикостероидами сравнивалась с плацебо.
В девяти исследованиях изучался продленный курс с использованием низких доз внутривенного гидрокортизона. В пяти исследованиях изучался продленный курс низких доз внутривенного гидрокортизона и перорального флудрокортизона, перорального гидрокортизона, внутривенного преднизолона, внутривенного дексаметазона и внутривенного метилпреднизолона. В одном из исследований авторы сравнивали короткий (3 суток) и продленый курс (7 суток) кортикостероидов. В оставшихся 7 исследованиях авторы изучали короткий курс с использованием высоких доз метилпреднизолона, дексаметазона или бетаметазона.В 12 исследованиях сообщалась летальность на 28-е сутки и дополнительно эта информация была получена после контакта с авторами еще трех статей. В трех исследованиях сообщалась 14-дневная летальность (эти данные были также использованы для анализа смертности на 28-е сутки после дополнительной статистической коррекции). В одном исследовании сообщался только уровень госпитальной летальности и еще в одной статье уровень летальности не указывался. Из окончательного анализа по этому показателю исхода было исключено исследование, в котором сравнивались 3-дневный и 7-дневный курсы кортикостероидов. Таким образом, для анализа по первичному изучаемому показателю исхода были доступны 20 исследований.
Авторами были проанализированы данные о первичном изучаемом показателе исхода (28-дневная летальность) из 17 рандомизированных (n = 2138) и 3 псевдорандомизированных исследований (n = 246). В рандомизированных исследованиях 28-дневная летальность в основной группе составила 388 из 1099 (35,3%) против 400 из 1039 (38,5%) в контрольной группе (ОР, 0,84; 95% ДИ, 0,71 – 1,00; p = 0,05; I2 = 53% в модели случайного эффекта). В псевдорандомизированных исследованиях летальность к 28 дню составила 28 из 121 (23,1%) в основной группе, против 24 из 125 (19,2%) в контрольной (ОР, 1,05; 95% ДИ, 0,69 – 1,58; p = 0,83).
Анализ подгруппы из 12 опубликованных с 1998 по 2009 годы рандомизированных работ (n = 1228), в которых изучался продленный курс с использованием низких доз кортикостероидов, выявил низкую гетерогенность среди исследований (p = 0,30; I2 = 15%). В этих исследованиях 28-дневная летальность у пациентов, получавших кортикостероиды, составила 236 из 629 (37,5%) против 264 из 599 (44,1%) в контольной группе (ОР, 0,84; 95% ДИ, 0,72 – 0,97; p = 0,02). Удаление из подгруппы единственного исследования по внебольничной пневмонии привело к значимому снижению риска смертности (ОР, 0,87; 95% ДИ, 0,77 – 0,98; p = 0,02) с почти полным отсутствием гетерогенности между исследованиями (p = 0,43; I2 = 1%).
Анализ подгруппы из 7 работ (n = 1043), в которых изучался короткий курс с использованием больших доз кортикостероидов, показал значительную гетерогенность результатов (p = 0,005; I2 = 68%). В этих исследования смертность в основной группе составила 179 из 539 (33,2%) против 159 из 504 (31,5%) (ОР,0,94; 95% ДИ, 0,69 – 1,30).
Метарегрессионный анализ подтвердил корреляцию между использованной дозой/продолжительность курса и выживаемостью с более низким ОР смерти при использовании продленного курса и низких доз кортикостероидов (p = 0,01).
Анализ подгрупп не выявил существенного влияния методологического качества выполнения исследований на показатели общего эффекта лечения. Летальность в отделении интенсивной терапии сообщалась в 8 статьях, с умеренной гетерогенностью между исследованиями (p = 0,08; I2 = 46%). В основной группе летальность составляла 226 из 558 (40,5%) в группе кортикостероидов против 239 из 524 (45,6%) в группе контроля (ОР, 0,81; 95% ДИ, 0,63 – 1,04; p = 0,1). Данные по госпитальной летальности были доступны в 15 работах (n = 1672) и для них была характерна умеренная гетерогенность между исследованиями (p = 0,01; I2 = 50%). Госпитальная летальность среди пациентов, получавших кортикостеороиды, составила 344 из 866 п (39,7%) против 355 из 806 в группе контроля (44%) (ОР, 0,83; 95% ДИ, 0,68 – 1,00; p = 0,05). Анализ подгруппы, в которой изучалось использование продленного курса низких доз кортикостероидов, выявил меньшую гетерогенность данных между исследованиями (p = 0,18; I2 = 28%). В этой подгруппе госпитальная летальность у пациентов, получавших кортикостероиды, составила 263 из 592 (44,4%) против 280 из 556 (50,4%) (ОР, 0,86; 95% ДИ, 0,72 – 1,00; p = 0,05).
Частота обратного развития шока на 7 сутки указывалась в 8 статьях (n = 1268) и результаты имели значительную гетерогенность (p = 0,03; I2 = 67%). Частота составила 418 из 658 (63,5%) для получавших кортикостероиды против 315 из 610 (51,6%) (ОР, 1,29; 95% ДИ, 1,06 – 1,58; p = 0,01). В подгруппе, включавшей работы по изучению продленных курсов с низкими дозами кортикостероидов отмечалась меньшая гетерогенность результатов между исследованиями (p = 0,28; I2 = 21%). В этой подгруппе обратное развитие шока на седьмые сутки у пациентов, получавших кортикостероиды, составляла 308 из 485 (63,5%) против 226 из 480 в группе контроля (47,1%) (ОР, 1,35; 95% ДИ, 1,16 – 1,57; p < 0,01).
Время, в течение которого пациент оставался живым в ОРИТ, было указано в 8 исследованиях (n = 622) и не отмечалось гетерогенности между исследованиями (p = 0,9; I2 = 0%). Средняя взвешенная разница пребывания в стационаре составляла – 4,49 дня (95% ДИ, -7,04 – -1,94; p < 0,01) и была меньшей в группе пациентов, получавших кортикостероиды. Время, в течение которого пациент оставался живым в госпитале, было указано в 7 исследованиях (n = 522) и по данному показателю не было выявлено статистически значимой разницы между основной и контрольной группой.
В некоторых исследованиях были доступны данные о частоте развития серьезных побочных эффектов. Частота развития гастродуоденального кровотечения регистрировалась у 1597 больных и наблюдалось у 7,9 % пациентов, получавших кортикостероиды и у 7,3 % пациентов группы контоля (ОР, 1,12; 95% ДИ, 0.81 – 1,53; p = 0,50). Значимой гетерогенности результатов между исследованиями не отмечалось (I2 = 0%). Развитие суперинфекции (данные доступны для 1917 пациентов) наблюдалось у 184 из 983 (18,7%) пациентов, получавших кортикостероиды и у 170 из 934 больных (18,2%) в группе контроля (ОР, 1,01; 95% ДИ. 0.82 – 1,25; p = 0,92), без гетерогенности результатов исследований (I2 = 8%). Нейромышечная слабость (данные оценивались у 811 пациентов) наблюдалась у 4 из 407 пациентов (1%) в основной и у 7 из 404 в контрольной группе (1,7%) (ОР, 0,63; 95% ДИ, 0,12 – 3,35; p = 0,58), при незначительной гетергенности между исследованиями (I2 = 30%). Частота развития гипергликемии (данные доступны для 1434 пациентов) различалась между группами и наблюдалась у 385 из 745 (51,7%) больных, получавших кортикостеориды и у 314 из 689 (45,6%) больных в контрольной группе (ОР, 1,16; 95% ДИ, 1,07 – 1,25; p < 0,01), без гетерогенности между исследованиями (I2 = 0%). Гипернатриемия (данные доступны для 805 пациентов) наблюдалась у 127 из 404 (31,4%) больных в основной и у 77 из 401 пациентов (19,2%) в контрольной группе (ОР, 1,61; 95% ДИ, 1,26 – 2,06; p < 0,001), без гетерогенности между исследованиями (I2 = 0%).
Выводы.
Авторы делают выводы, что по данным основного анализа, включившего все соответствующие исследования, введение кортикостероидов не оказывало влияние на 28-дневную смертность от всех причин у пациентов с сепсисом и септическим шоком. Однако при мета-анализе подгруппы из 12 исследований, в которых изучалось использование продленного курса низких доз кортикостероидов, наблюдался их положительный эффект на 28-дневную летальность. В соответствии с полученными результатами, авторы мета-анализа рекомендуют назначать кортикостероиды только взрослым пациентам с септическим шоком и зависимостью от вазопрессоров, использовать суточную дозу гидрокортизона 200 – 300 мг (или эквивалентную), в виде болюсов или непрерывной инфузии, и назначать препарат в полной дозе, по меньшей мере, в течение 100 часов. Существует недостаточно данных, для того, чтобы рекомендовать постепенную либо резкую отмену введения препарата. На основании однородных результатов 7 исследований не поддерживается назначение коротких курсов с использованием высоких доз кортикостероидов при тяжелом сепсисе и септическом шоке.
Источник.
Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al. Corticosteroids in the Treatment of Severe Sepsis
and Septic Shock in Adults: A Systematic Review. JAMA. 2009;301(22):2362-2375 . Medline абстракт. |
