|
|
|
|
Профилактическое применение прогестерона при двойне не снижает частоты преждевременных родов или внутриутробной гибели плода. |
|
|
05.08.09
|
В 2007 году в Великобритании частота многоплодной беременности составила 1,6% по отношению к общему количеству родов. При этом из числа всех многоплодных беременностей более 98% приходится на двойни. Мертворождение и неонатальная смертность при многоплодной беременности регистрируются в три раза чаще, чем при многоплодной, и составляют, соответственно, 14,9 и 19,8 на 1000 родившихся живыми. Финансовые затраты на оказание медицинской помощи каждому ребенку из двоен в течение первых пяти лет жизни в два раза превышают таковые для детей, родившихся при одноплодной беременности.
В качестве основной причины неонатальной смертности при многоплодной беременности рассматривается недоношенность, при этом непосредственно сам процесс преждевременных родов представляется наиболее управляемым фактором. Высокая заболеваемость недоношенных детей, родившихся как при одноплодной, так и при многоплодной беременности, сопровождается снижением качества жизни и затрудненной адаптацией во время обучения в школе и в зрелом возрасте. Результатом этого являются не только значительные финансовые затраты, но и существенная эмоциональная нагрузка на ребенка и членов его семьи.
Эффективного способа профилактики преждевременных родов при беременности двойней не существует. В тоже время, в трех крупных рандомизированных исследованиях продемонстрировано, что прогестерон эффективен как средство профилактики преждевременных родов при одноплодной беременности, относящейся к группе высокого риска. У пациенток, относящихся к группе высокого риска на основании наличия преждевременных родов в анамнезе или укорочения шейки матки, применение прогестерона в дородовом периоде приводило к снижению частоты досрочного завершения беременности. Примечательно, что уменьшение частоты преждевременных родов при использовании прогестерона не сопровождается существенным улучшением неонатальных исходов и снижением перинатальной смертности. Однако, установлено, что дородовое использование прогестерона при одноплодной беременности сопровождается снижением риска развития неонатального сепсиса.
Британскими специалистами проведено исследование по оценке Значения Прогестерона в Профилактике Преждевременных Родов при Двойнях (STOPPIT – STudy Of Progesterone for the Prevention of Preterm Birth In Twins). Основная задача исследования – оценка предположения, что антенатальное применение прогестерона при двойне способствует снижению частоты внутриутробной гибели плода либо преждевременных родов до полных 34 недель беременности (до 34 недель +0 дней).
Методы и ход исследования.
Включение пациенток в исследование осуществлялось в период с 1 декабря 2004 г. по 30 апреля 2008 г. В исследовании приняли участие отделения дородового наблюдения, специализированные по ведению многоплодной беременности, находящиеся в структуре 9 клиник Национальной Системы Здравоохранения Великобритании. В исследование включались пациентки при наличии двойни, с точно установленным гестационным возрастом и идентифицированным моно- либо бихориальным вариантом многоплодной беременности при выполненном до 20 недели ультразвуковом исследовании, а также при условии обращения в отделение дородового наблюдения в течение указанного выше временного периода. В исследование не включались пациентки при установленных структурных либо хромосомных аномалиях плода, при наличии противопоказаний к использованию прогестерона, при планируемом наложении шва на шейку матки или досрочном родоразрешении до достижения полных 34 недель беременности, в случае вероятного вмешательства по поводу фето – фетального трансфузионного синдрома до 22-й недели беременности. Не включались также пациентки при наличии трех и более плодов.
Включение в исследование и распределение в ту либо иную группу методом случайного выбора беременных осуществлялось при сроке 22 недели.
Включенные в исследование пациентки методом случайного выбора распределялись на две группы. В первой – беременные ежедневно использовали 90 мг прогестерона в виде геля (Crinone, Serono), во второй – идентичного вида плацебо геля. Препараты вводились интравагинально, начиная со срока беременности 24 недели 0 дней. Лекарственная форма выпускалась в пластиковой упаковке, в каждой из которой находился одноразовый полиэтиленовый аппликатор со сгибаемым наконечником, вследствие чего обеспечивалась возможность введения препарата интравагинально самостоятельно пациенткой. Каждый аппликатор содержал 1,45 г геля, при этом при введении интравагинально вводилось минимум 1,125 г лекарственной формы. В геле содержалось 8% прогестерона и наполнители (глицерин, высоко очищенный парафин, гидрогенизированные компоненты пальмового масла, карбопол 974Р [синтетический полимер, используемый при производстве гелей вязкой консистенции], сорбиновая кислота [пищевая добавка Е200, природный консервант], поликарбофил [синтетический полимер кальциевой соли полиакриловой кислоты], гидроксид натрия, очищенная вода).
В течение всего периода исследования принимавший участие персонал и пациентки не располагали информацией относительно распределения в основную либо контрольную плацебо – группу.
Основной оцениваемый результат – родоразрешение либо внутриутробная гибель плода до достижения гестационного возраста 34 недели 0 дней. Дата родоразрешения определялось по времени рождения первого из двоен плода. Аналогично, в случае гибели одного плода из двоен до достижения 34 недель беременности и рождения впоследствии второго живого плода, клиническое наблюдение расценивалось как случай внутриутробной гибели плода до достижения гестационного возраста 34 недели 0 дней. Точный гестационный возраст рассчитывался на основании результатов ультразвукового исследования, выполненного ранее 20 недели беременности. В качестве второстепенных материнских исходов учитывались гестационный возраст на момент родоразрешения, способ родоразрешения (роды через естественные родовые пути со спонтанным развитием сократительной активности матки, роды через естественные родовые пути в тазовом предлежании, применение акушерских щипцов либо вакуум – экстракции, кесарево сечение), продолжительность периодов родов, длительность госпитализации как маркер безопасности оказываемой помощи. В качестве вторичных неонатальных исходов оценивались перевод новорожденного в отделение интенсивной терапии и длительность данного лечения.
Кроме того, на основании разработанной анкеты осуществлялась оценка удовлетворенности пациенток проводимым лечением.
Динамическое наблюдение за пациентками осуществлялось от момента отбора в одну из групп до родоразрешения. Оцениваемые результаты выбирались из медицинской документации подготовленным персоналом и передавались дистанционно.
При выполнении мета – анализа проводился поиск публикаций в электронных базах данных с целью отбора исследований, в которых во втором либо третьем триместрах беременности с целью профилактики преждевременных родов проводилось лечение пациенток препаратами прогестерона (прогестерон, 17-гидроксипрогестерона капроат), либо плацебо, при условии распределения по группам методом случайного отбора. Учтены все опубликованные рандомизированные контролируемые исследования, в которых препараты прогестерона применялись с целью профилактики преждевременных родов при беременности двойней. Исследования, в которых препараты назначались при наличии клинических симптомов преждевременных родов, были исключены из мета – анализа, также, как и публикации, доступные только в форме реферата. В качестве основного результата при проведении мета – анализа учитывались родоразрешение либо внутриутробная гибель плода до достижения гестационного возраста полных 34 недели. При отсутствии оцениваемого результата в публикации необходимые сведения получались путем непосредственного контакта с первым автором исследования.
Результаты.
После исключения нескольких наблюдений в анализ включены сведения о 494 пациентках и 988 новорожденных.
Количество наблюдений преждевременных родов либо внутриутробной гибели плода до достижения полных 34 недель гестационного возраста составило 61/247 (24,7%) среди пациенток, получавших прогестерон, и 48/247 (19,4%) в группе беременных, получавших плацебо (отношение рисков [ОР] – 1,36%; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,89 – 2,09; р=0,16). Таким образом, предположение, что прогестерон способствует снижению частоты преждевременных родов либо внутриутробной гибели плода до достижения полных 34 недель гестационного возраста, не нашло своего подтверждения. Анализ, выполненный в подгруппах, продемонстрировал, что при использовании прогестерона частота данных осложнений была выше при бихориальном варианте двойни – 51/201 (25,4%) и 10/46 (21,7%). Однако, полученные различия статистически незначимы (р=0,056), а следовательно, ответ организма на проводимое лечение существенно не зависит от варианта многоплодной беременности.
При оценке второстепенных исходов обнаружено только несколько статистически значимых различий. В частности, применение прогестерона сопровождалось снижением частоты кесарева сечения (ОР – 0,53; 95%ДИ – 0,34 – 0,84; р=0,006), оперативных влагалищных родов (ОР – 0,42% 95%ДИ – 0,21 – 0,83; р=0,013) и тошноты (ОР – 0,43; 95%ДИ – 0,20 – 0,94; р=0,035). Частота побочных реакций между обеими группами достоверно не различалась.
В результате выполненного поиска публикаций в электронных базах данных идентифицировано 198 работ. На основании изучения рефератов статей установлено, что полностью соответствовали критериям включения только две опубликованные работы. В одной из работ присутствовали необходимые для анализа сведения. С целью получения необходимой информации был осуществлен контакт с первым автором второй из отобранных публикаций.
С учетом оригинальных результатов и сведений, полученных из двух отобранных работ, при проведении мета – анализа установлено, что применение прогестерона при двойне не сопровождается снижением частоты преждевременных родов или внутриутробной гибели плода до достижения гестационного возраста полных 34 недель (ОР – 1,16; 95%ДИ – 0,89 – 1,51).
Выводы.
Применение прогестерона при двойне не приводит к уменьшению частоты преждевременных родов или внутриутробной гибели плода до достижения гестационного возраста полных 34 недель.
Возможное ограничение исследования – жесткие критерии отбора пациенток (окончательно включено только 40% пациенток из числа первоначально давших потенциальное согласие на участие). Второе возможное ограничение – доза прогестерона была ниже, чем в других исследованиях в случае многоплодной беременности, и сопоставима с таковой при одноплодной.
Определенный интерес представляет обнаруженное снижение частоты кесарева сечения и оперативных влагалищных родов, однако, данные результаты необходимо интерпретировать крайне осторожно. В проведенных ранее аналогичных исследованиях, как при многоплодной, так и при одноплодной беременности, не получено достоверных различий в отношении указанных исходов.
Различия в биологической эффективности прогестерона при многоплодной и одноплодной беременности должны стать предметом дальнейшего исследования. По мнению авторов, подобные различия связаны с преобладанием в патогенезе преждевременных родов при двойне чрезмерного растяжения мышечных волокон, в то время как при одноплодной беременности основная роль отводится инфекционно – воспалительным процессам.
Источник.
Norman J.E., Mackenzie F., Owen P. et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet 2009; 373: 2034–40. Medlline абстракт.
|
|
|
|
|
|
|
