Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Экспорт новостей
Комбинация амфотерицина B и высокодозового флюконазола улучшает выживаемость у больных с ВИЧ-ассоциированным криптококковым менингитом. Печатать
05.08.09
Клинические рекомендации по лечению криптококкового менингита – грозной оппортунистической инфекции у больных со СПИДом – нуждаются в пересмотре. Принятый в развитых странах стандарт комбинации деоксихолата амфотерицина B (amphotericin B deoxycholate, амфо-B) и флюцитозина (flucytosine) не приемлем в более бедных регионах из-за дороговизны флюцитозина. По этой причине представляет интерес комбинация амфо-B и флюконазола (fluconazole). Однако теоретически и в экспериментах in vitro между этими противогрибковыми препаратами возможен антагонизм. Именно такую комбинацию для раннего лечения криптококкового менингита испытал международный коллектив учёных во главе с д-ром Peter G. Pappas из университета шт. Алабама, США. Их результаты опубликованы в онлайн-версии журнала Clinical Infectious Diseases 14 мая 2009 г.
Методы и ход исследования.
Открытое рандомизированное клиническое испытание второй фазы проводилось Исследовательской Группой Бактериологии и Микозов (Bacteriology and Mycoses Study Group) в восьми  центрах в США и пяти центрах Таиланда. Включались больные в возрасте ≥13 лет с первым эпизодом ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита. Среди критериев исключения были активный туберкулёз, недостаточность функции печени и почек, сопутствующие поражения  ЦНС, кома.  Исключались также терминальные больные и беременные или кормящие женщины. Больных рандомизировали в три группы: а) группа стандартного лечения (14 дней амфо-B по 0,7 мг/кг раз в сутки, затем 56 дней флюконазола по 400 мг в сутки); б) группа низкодозового флюконазола (амфо-B в той же дозе и флюконазол по 400 мг/сутки 14 дней, затем только флюконазол по 400 мг раз в сутки 56 дней); в) группа высокодозового флюконазола (две недели та же доза амфо-B и флюконазол по 800 мг раз в сутки, флюконазол по 800 мг в сутки продолжали ещё 56 дней). Больные с весом до 40 кг получали флюконазол в половинной дозе. Всем участникам активно снижали внутричерепное давление при помощи люмбальных пункций. Посевы на криптококк выполнялись при вступлении в исследование, на 14 день, на 42 и 70 дни, по возможности с количественным определением криптококкового антигена. Больные, уже получавшие антиретровирусную терапию (АРТ), продолжали её получать, остальным АРТ откладывали до 42 дня. Цель исследования – оценить эффективность и безопасность комбинированного лечения на предмет возможности третьей фазы клинических испытаний. Основная конечная точка по безопасности – процент больных с минимум одним токсическим осложнением. Основная конечная точка по эффективности была композитной и состояла из отрицательного посева спинномозговой жидкости (СМЖ), стабилизации неврологического статуса и выживания к 14 дню.
Результаты.
Всего с мая 2005 г. по август 2007 г. в исследование вошли 100 больных в США и 43 в Таиланде. Средний возраст в группах стандартного лечения, низко- и высоко- дозового флюконазола составил соответственно 36,5,  36,4 и 35,8 лет. Мужчин было около 64%. Медиана числа CD4 клеток – соответственно 18  (от 1 до 123), 17 (0–80) и 15 (0–94) клеток/мкл. Медиана титра антигена криптококка – соответственно 2048 (от 4 до 32768), 1024(4–71024) и 1024 (4–16384). Первые две недели больные находились в стационаре. Средняя длительность лечения флюконазолом составила соответственно 51,1 ± 15,8, 54,1 ± 24,2 и 58,0 ± 20,3 дней в группах стандартного лечения, низко- и высокодозового флюконазола. Медиана длительности всего курса лечения составила 57 дней в группе стандартного лечения и по 70 дней в группах комбинированного лечения. До 70 дня не долечились 39 человек: 19 умерли, у троих развились осложнения и с 7 потеряна связь.
Токсические осложнения наблюдались у более 30% больных, в порядке убывания частоты это были гипомагниемия, гипокалиемия, анемия, непереносимость инфузии амфо-B, нарушение функции почек, психоз и субдуральная гематома. Значимых различий по числу этих осложнений между группами не было. Большей частью осложнения были связаны с амфо-B. Имели место только два тяжёлых осложнения от флюконазола (высокодозовая группа: психоз после приёма 1600 мг флюконазола в сутки и субдуральная гематома у больного на флюконазоле и варфарине одновременно).  Клиренс креатинина снижался во всех группах. Дозировку флюконазола в связи с нарушениями функции почек меняли часто, соответственно у 10 (22%), 17 (36%) и 27 (55%) больных групп стандартного лечения, низко- и высокодозового флюконазола. На тошноту чаще жаловались в группах комбинированного лечения, однако разница с группой монотерапии по данному показателю статистически недостоверна (p = 0,19).
В группе стандартного лечения летальность была выше: 22,2% против 17% в группе низкодозового и 18,4% высокодозового флюконазола. Композитный положительный исход чаще достигали больные в группе высокодозового флюконазола, однако в группе низкодозового флюконазола эффективность лечения к 14-му дню оказалась ниже, чем в группе стандартного лечения. Во всех группах в США результаты были лучше (с меньшей разницей в исходах) по сравнению с больными из Таиланда. К 42 и 70 дням успех в лечении во всех группах превышал 70%, причём опять самый высокий процент успешного лечения оказался в группах комбинированного лечения.  Неврологическое ухудшение к 14-му дню отмечено у незначительного числа больных, композитная конечная точка определялась в основном по летальности и по санации СМЖ.
Из 26 смертей 10 произошли в подгруппе больных с давлением СМЖ (давление открытия) ≤250 мм (15%, 21% и 18% в группах стандартного лечения, низкодозового и высокодозового флюконазола соответственно), 16 – в подгруппе с давлением СМЖ > 250 мм (32%, 19% и 18%). Отмечена тенденция к лучшему раннему выживанию у больных высокодозовой группы по сравнению с группой стандартного лечения. Основными причинами смерти в данной когорте были сепсис, криптококковый менингит и другие оппортунистические инфекции.
Доля больных на АРТ при включении в исследование между группами не различалась: 8,7%, 4,2% и 7,3% в группах стандартного лечения, низко- и высокодозового флюконазола соответственно. К 42-му дню соответствующие показатели составили 17,4%, 4,2% и 22,0% (p < 0,05). Синдром иммунной реконституции наблюдался у 8,3%, 10,3% и 21,9% среди больных, получавших АРТ в соответствующих группах (p = 0,22).
Выводы.
Авторы убедительно показали, что раннее комбинированное лечение криптококкового менингита амфотерицином B и флюконазолом хорошо переносится, а при применении высокодозового (800 мг в сутки) флюконазола ещё и улучшает результаты.
В сопутствующей редакционной статье д-р Harrison T.S. из университета St.George в Лондоне отмечает, что худшие результаты в группе низкодозового флюконазола могли быть связаны с антагонизмом между амфотерицином B и флюконазолом, а различия по ранним исходам между американскими и таиландскими больными обусловлены тем, что последние в целом были тяжелее. Результаты  исследования должны быть учтены при составлении клинических руководств. Теперь необходимо проведение третьей фазы клинических испытаний раннего комбинированного лечения криптококкового менингита амфотерицином B и флюконазолом.
Источники.
Pappas PG et al. A phase II randomized trial of amphotericin B alone or combined with fluconazole in the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis. 2009 Jun 15;48(12):1775-83.

Статья-источник

Астракт Medline

Главная страница
Кратко
К остальному списку...
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав