|
|
|
|
Денозумаб уменьшает частоту патологических переломов позвоночника при андрогенной блокаде у больных раком простаты. |
|
|
02.09.09
|
Андрогенная блокада (депривация) посредством двусторонней орхиэктомии либо путем применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (gonadotropin-releasing hormone - GnRH) является компонентом терапии первой линии при раке простаты (РП) с метастазами. Агонисты GnRH используются и при отсутствии метастазов РП. Андрогенная блокада применяется и при т.н. биохимических рецидивах РП (при повышении ПСА после терапии первой линии). Такое лечение имеет ряд серьезных побочных эффектов. Один из них - повышение резорбции костной ткани, в результате чего возрастает риск переломов, который пропорционален длительности андрогенной блокады. Показано, что при РП резорбцию костной ткани предотвращают бифосфонаты и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, однако не изучен эффект этих препаратов на частоту переломов.
Денозумаб (Denosumab) представляет собой препарат, состоящий из человеческих моноклональных антител к лиганду рецептора, активирующего ядерный фактор B. Данный лиганд в организме запускает механизмы резорбции костной ткани. При раке молочной железы показано, что денозумаб повышает минеральную плотность костной ткани на фоне лечения ингибиторами ароматазы. Кроме того, денозумаб уменьшает выраженность остеопороза в постменопаузе. Может ли этот препарат помочь при остеопорозе, возникающем при андрогенной блокаде?
Методы и ход исследования.
В настоящем многоцентровом, двойном слепом, контролированном по плацебо исследовании участвовали 156 клиники Северной Америки и Европы. В него за 4 года (с 2004 по 2008 год) было включено 1468 больных РП без метастазов.
Возраст варьировал от 48 до 97 лет (средний возраст около 75 лет). Больные младше 70 лет включались в исследование в том случае, если у них отмечалась низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ), или в анамнезе был перелом на основе остеопороза.
Приблизительно у 4/5 популяции больных (77,9%) исходно показатель Т для позвоночника или бедра составил менее -1,0 (т.е у них МПКТ была меньше пиковой МПКТ в молодом взрослом возрасте более чем на 1 стандартное отклонение), причем у 14,7% больных показатель Т был менее -2,5 (Т=-2,5 считается условным порогом, ниже которого диагностируется остеопороз).
МПКТ измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии перед началом исследования, а также на 1, 3, 6, 12, 24 и 36 месяцах исследования.
Перед началом исследования перелом позвоночника наблюдался приблизительно у каждого пятого больного.
Рандомизированным образом больных разделили на 2 равные группы (по 734 пациента). В первой группе делали подкожные инъекции денозумаба (60 мг в 1,0 мл) 1 раз в полгода (в течение 2,5 лет). Во второй группе в таком же режиме вводили плацебо. При этом всем пациентам рекомендовали прием препаратов кальция ≥1 г в сутки и витамина D 400 МЕ в сутки.
Главным критерием сравнения результатов лечения в двух группах было изменение в проценте МПКТ поясничного отдела позвоночника по истечении 2 лет лечения. Второстепенными критериями служили: динамика этого показателя по истечении 3 лет исследования, динамика МПКТ всего бедра и шейки бедренной кости через 2 и 3 года от начала лечения, частота переломов позвоночника за 3-летний период исследования, частота переломов всех локализаций, срок до первого клинически проявлявшегося перелома, побочные эффекты лечения.
При рассмотрении переломов всех локализаций исключались: переломы, связанные с сильной травмой, переломы черепа, лицевого скелета, нижней челюсти, костей пястья, пальцев кисти и стопы.
В качестве дополнительных критериев сравнения использовались: изменение в проценте МПКТ всего тела и дистальной трети лучевой кости, изменения уровня ПСА и маркеров резорбции кости.
Результаты.
Всю 3-летнюю программу исследования выполнили немногим менее 2/3 больных (62,1%). Главной причиной прекращения участия в исследовании явились отказы самих больных; большинство из этих отказов произошли тогда, когда период исследования был удлинен с 24 до 36 мес.
Критерий сравнения | Группа, принимавшая денозумаб | Группа, принимавшая плацебо | Показатель степени достоверности различия | Изменение в % МПКТ поясничного отдела позвоночника по истечении 2 лет лечения | Увеличение на 5,6% | Уменьшение на 1,0% | P<0,001 | Кумулятивная частота новых переломов позвоночника по истечении 3 лет исследования | 1,5% | 3,9% | P=0,006; Относительный риск 0,38 | Частота переломов всех локализаций | 5,2% | 7,2% | P=0,10 | Частота возникновения более чем одного перелома любой локализации у одного больного | 0,7% | 2,5% | P=0,006; Относительный риск 0,28 |
МПКТ поясничного отдела позвоночника к окончанию 3 года исследования продолжала снижаться в группе плацебо и возрастать в группе денозумаба.
Аналогичные тенденции отмечены также для МПКТ всего бедра, шейки бедра, дистальной трети лучевой кости, всего скелета, причем различия по всем этим показателям межу двумя группами явились статистически достоверными.
Между группами не выявлено различий в сроках возникновения переломов.
По истечении 3 лет исследования (т.е. через 6 мес. после последнего введения препарата) в группе денозумаба в сравнении с группой плацебо отмечено достоверное снижение биохимических маркеров резорбции кости: С-телопептида, N-концевого пептида проколлагена I типа и TRAP-5b. Существенных различий в уровнях ПСА и в его динамике между группами не отмечено.
Частота побочных эффектов в двух группах была сходной.
Выводы.
Лечение денозумабом у больных РП на фоне андрогенной блокады привело к существенному повышению МПКТ и уменьшению частоты переломов позвоночника.
Источник.
Smith M. R. et al. Denosumab in Men Receiving Androgen-Deprivation Therapy for Prostate Cancer. N Engl J Med. August 20, 2009. Volume 361:745-755
См. на сайте: Андрогенная депривация и риск переломов.
Андрогенная блокада при раке простаты – данные мета-анализа. |
|
|
|
|
|
|
