|
|
|
|
Трофобластическая опухоль плацентарного ложа: факторы, влияющие на результативность лечения. |
|
|
02.09.09
|
Гестационная трофобластическая болезнь (ГТБ) представлена несколькими формами пролиферативных изменений трофобласта – от пограничного пузырного заноса (полного или частичного) – до злокачественной хориокарциномы (хорионэпителиомы) и опухолей плацентарного ложа. Опухоли плацентарного ложа впервые выделены в отдельную форму в 1976 году, когда был предложен термин «трофобластическая псевдоопухоль», который, по – видимому, должен был отражать доброкачественный характер процесса. Однако, впоследствии, после появления сообщений о злокачественном характере процесса и неблагоприятном течении заболевания, с 1981 г. стал использоваться термин «трофобластическая опухоль плацентарного ложа» (ТОПЛ), в дальнейшем принятый Всемирной Организацией Здравоохранения.
ТОПЛ представляет собой медленно растущее злокачественное новообразование, клинически наиболее часто проявляющееся аменореей либо нерегулярными эпизодами кровотечений из половых путей, возникающими спустя месяцы и даже годы после нормальных родов, аборта, неразвивающейся беременности или пузырного заноса. ТОПЛ также является крайне редкой формой, отличающейся в биологическом отношении от остальных вариантов ГТБ. Как правило, данные опухоли продуцируют в небольшом количестве β-субъединицу хорионического гонадотропина (βХГч), хорошо окрашиваются при иммуногистохимическом исследовании на плацентарный лактоген (ПЛ), характеризуются медленным ростом, метастазируют спустя месяцы и даже годы после возникновения и резистентны к полихимиотерапии. Вследствие этого, оптимальный метод лечения ТОПЛ – гистерэктомия, при условии, что опухоль ограничена маткой. При наличии метастазов, у отдельных больных опухоль чувствительна к химиотерапии и, таким образом, успешно лечится, в том числе, в сочетании с оперативным вмешательством.
По причине крайне редкости заболевания, имеется лишь небольшое количество информации относительно оптимального лечения, отдаленных исходов и прогностических факторов ТОПЛ. В опубликованных исследованиях не установлено взаимосвязи между сывороточными маркерами и исходами заболевания, однако, указывается, что стадия заболевания и временной интервал с момента завершения предшествующей беременности могут быть использованы как прогностические индикаторы.
В одном из исследований относительно благоприятные результаты зарегистрированы в группе пациенток, где интервал с момента завершения последней беременности до установления диагноза ТОПЛ составил менее 2 лет. В другом – данный показатель составил менее 4 лет. Некоторые исследователи обнаружили взаимосвязь между неблагоприятными исходами и высоким митотическим индексом ТОПЛ. Тем не менее, все публикации объединяет небольшое количество описываемых наблюдений.
Исходя из выше изложенного, британскими специалистами проведена оценка отдаленных результатов лечения ТОПЛ в зависимости от стадии заболевания на большой группе пациенток.
Методы и ход исследования.
В Великобритании все пациентки, страдающие ГТБ, зарегистрированы в одном из трех центров: Ninewells Hospital, Данди; Weston Park Hospital, Шеффилд, и Charing Cross Hospital, Лондон. Патоморфологические исследования производились централизовано в двух из последних указанных клинических центров. В период с января 1976 г. по декабрь 2006 г. в данных двух центрах у 35 550 женщин установлен диагноз и проведено лечение ГТБ. Ретроспективно из клинических баз данных выбраны сведения о пациентках с установленным диагнозом ТОПЛ, где отражены демографические, клинико – патологические данные, информация о лечении и исходах заболевания. Недостающие сведения отбирались непосредственно из медицинской документации.
Учитывались возраст пациентки на момент регистрации в базе данных, исход последней беременности и временной интервал, прошедший с момента ее завершения, проводимое лечение – оперативное вмешательство либо химиотерапия. Образцы опухолей исследовались иммуногистохимическим методом в отношении βХГч и ПЛ с использованием поликлональной антисыворотки либо коммерческих поликлональных антител. Наличие либо отсутствие сосудистой инвазии, так же как и глубина прорастания опухоли в миометрий, оценивалось при исследовании макропрепарата удаленной матки. Средняя митотическая активность рассчитывалась на 10 полей зрения, однако, данная методика рутинно использовалась только лишь в Charing Cross Hospital. В Weston Park Hospital данные о митотической активности не регистрировались.
Концентрация βХГч в сыворотке крови и моче определялась централизовано в двух медицинских центрах. Нормальными считались значения βХГч менее 5МЕ/л для сыворотки крови и менее 25 МЕ/л для мочи. Концентрация βХГч в крови и моче при проведении химиотерапии определялась стандартно дважды в неделю до нормализации показателей. Достаточно большое количество исследований позволяло своевременно установить резистентные формы заболевания и изменить схему лечения на ранних стадиях процесса. После нормализации уровня сывороточного βХГч определение гормона в дальнейшем осуществлялось еженедельно. При проведении анализа учитывались результаты исследования сывороточного βХГч как более точные.
Стадия опухоли устанавливалась на основании результатов рентгенографии грудной клетки, компьютерной томографии грудной и брюшной полостей, ультразвуковой доплерографии и ЯМР – томографии органов малого таза. В случае обнаружения метастазов в легких либо других органах, расположенных выше уровня диафрагмы, производилась компьютерная либо ЯМР – томография головного мозга. Опухоли классифицировались в соответствии с критериями Международной Федерации Гинекологии и Акушерства (International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO).
Оперативное лечение либо химиотерапия осуществлялись в соответствии со стандартными протоколами. В большинстве случаев при проведении консервативного лечения назначалась полихимиотерапия (более одного препарата) с интервалами в две недели в виде одной из стандартных схем – ЕМА/СО, ЕР/ЕМА или МАЕ:
ЕМА:
- 0,5 мг дактиномицин, внутривенно в 1 и 2 дни
- 100 мг/м2 этопозид, внутривенно в 1 и 2 дни
- 300 мг/м2 метотрексат, внутривенно в 1 день
- 15 мг фолиевой кислоты, внутрь, дважды в день, во 2 и 3 дни
СО:
- 1,4 мг/м2 винкристин, внутривенно на 8 день
- 600 мг/м2 циклофосфамид, внутривенно на 8 день
ЕР:
- 150 мг/м2 этопозид, внутривенно на 8 день
- 75 мг/м2 цисплатин, внутривенно на 8 день
МАЕ:
- 300 мг/м2 метотрексат, внутривенно в 1 день
- 15 мг фолиевой кислоты, внутрь, дважды в день, во 2 и 3 дни
- 0,5 мг дактиномицин, внутривенно на 8 – 10 дни
- 100 мг/м2 этопозид, внутривенно на 8 – 10 дни
Последующее лечение осуществлялось в соответствии с действующими клиническими стандартами. Через 6 недель и через 6 месяцев после окончания курса лечения проводилось тщательное клиническое обследование на предмет персистенции либо рецидива заболевания, включающее в себя рентгенографию грудной клетки, доплерографическое исследование органов малого таза и КТ либо ЯМР – томографию всех зон, где ранее были обнаружены очаги опухолевого процесса. У всех пациенток также осуществлялось динамическое определение уровней βХГч. Эффективность лечения определялась как отсутствие признаков рецидива опухоли либо неизлеченного процесса через 60 месяцев (5 лет).
Результаты.
В период с 1976 по 2006 гг. из 35 550 женщин с установленным диагнозом ГТБ у 62 имела место ТОПЛ. Таким образом, 0,2% всех наблюдений трофобластической болезни были представлены ТОПЛ. Средний срок динамического наблюдения при ТОПЛ составил 6,3 года (границы в пределах среднеквадратичного отклонения – 2,3 – 10,0 лет). У 39 (63%) пациенток опухоль была представлена только первичным очагом. У 23 (37%) – обнаружены отдаленные метастазы в легких (n=21), печени (n=3), кишечнике (n=2), забрюшинных лимфатических узлах (n=2), головном мозге (n=2) и почках или селезенке (n=1). У 6 пациенток отдаленные метастазы были обнаружены в двух или более органах.
Повышение уровня βХГч отмечено почти у всех больных (n=59; [95%]), однако, в 69% (n=41) обнаружено только лишь умеренное повышение концентрации гормона – не более 1000 МЕ/л. Иммуногистохимическое исследование на пролактин проведено у 45 пациенток. При этом обнаружено, что 89% (n=40) опухолей реагировали с иммунореактивом, причем в 56% (n=25) окрашивание было умеренным либо выраженным. При иммуногистохимическом исследовании ТОПЛ на βХГч положительные результаты получены в 40 из 44 (91%) образцов опухоли. Однако в 19 (48%) из положительных результатов отмечено слабое окрашивание гистологического среза.
Оперативное вмешательство выполнено у 53 (85%) пациенток как первый этап лечения, либо после проведенной химиотерапии. При применении хирургического вмешательства как первого этапа лечения (n=34) у 13 пациенток была выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия, у 14 – гистерэктомия с удалением придатков матки с одной либо обеих сторон, у 7 – гистерэктомия с биопсией тазовых и забрюшинных лимфатических узлов. У 20 больных не проводилось дальнейшего лечения после проведенного оперативного вмешательства. Из них практически у всех (n=18 [90%]) опухолевый процесс был ограничен полостью малого таза, временной интервал с момента последней беременности не превышал 4 лет, уровень сывороточного βХГч был на низких значениях (медиана – 44 МЕ/л; границы значений – 12 – 105) и быстро нормализовался после оперативного лечения.
Химиотерапия проведена 42 (68%) пациенткам как на этапе подготовки к оперативному лечению, так и после его. В большинстве наблюдений проведены курсы комбинированной химиотерапии по стандартным схемам EMA/CO (n=18), EP/EMA (n=10) либо MAE (n=5). Остальные пациентки получали другие схемы химиотерапии. Из числа больных, у которых лечение начиналось с химиотерапии (n=28), в 13 наблюдениях зарегистрированы отсутствие либо недостаточный эффект, что потребовало хирургического удаления опухолевого очага. При этом у 8 из них отмечено снижение уровня сывороточного βХГч и благоприятное дальнейшее течение заболевания. У 4 – для достижения клинического эффекта потребовалось после хирургического лечения проведения химиотерапии.
У 6 больных опухоль оказалась резистентной к проводимому лечению как к химиотерапевтическому, так и к комбинированному. У данных пациенток также не отмечено нормализации уровней βХГч. Летальный исход зарегистрирован у всех из них в течение 1 – 54 месяцев (медиана -13; границы в пределах среднеквадратичных отклонений – 7 – 30). В 56 наблюдениях достигнута нормализация уровней сывороточного βХГч после лечения. При этом у 12 больных в течение последующих 5 лет имел место рецидив опухолевого процесса (среднее значение – 13 месяцев; границы в пределах среднеквадратичных отклонений – 11 – 27). Очаги опухоли при рецидиве локализовались в малом тазу (n=9), легких (n=8) и печени (n=2), причем у 5 – во вновь возникший процесс было вовлечено более одного органа (у 3 – тазовые органы и легкие; у 2 – тазовые органы, легкие и печень). Всем пациенткам с рецидивом заболевания была проведена химиотерапия, как последнего метода спасения жизни больной и, кроме того, семерым из них – оперативное лечение. Однако, адекватный эффект получен только у четырех. Оставшиеся 8 пациенток погибли, несмотря на проведение нескольких курсов химиотерапии, включая высокодозовые режимы у 3 из них. Таким образом, всего погибли 14 (23%) пациенток из числа находившихся под наблюдением, а вероятность пятилетней выживаемости составила 73% (95% доверительный интервал [ДИ] – 57 – 84%). Вероятность десятилетней выживаемости определена в 70% (95%ДИ – 54 – 82%). Для обоих периодов – в 5 и 10 лет – вероятность выживаемости без рецидива заболевания была одинакова – 73% (95%ДИ – 54 – 85%).
Более чем у половины пациенток (n=34) установлена I стадия опухолевого процесса, причем из них у 17 проведено оперативное вмешательство, а у 16 – комбинированное лечение. Одна больная отказалась от проведения оперативного лечения ввиду необходимости сохранения репродуктивной функции, в связи с чем получала только химиотерапию. Временной интервал с момента завершения последней беременности, размеры опухоли, митотический индекс, распространение опухоли на миометрий либо серозные покровы и отдаленные результаты были одинаковы при проведении только хирургического либо комбинированного лечения. Вероятность десятилетней выживаемости составила 93% (95%ДИ – 80 – 100%) при комбинированном лечении и 91% (95%ДИ – 74 – 100%) при проведении только оперативного вмешательства (р=0,96). Более того, у пациенток, получивших комбинированное лечение, средние уровни сывороточного βХГч были выше, в сравнении с таковыми у больных, которым выполнено только оперативное вмешательство (соответственно, 571 МЕ/л [границы в пределах среднеквадратичных отклонений – 99 – 5133] и 34 МЕ/л [10 – 88]; р=0,0084). У одной из пациенток, пролеченной только оперативно, и у двух после комбинированного лечения зарегистрированы рецидивы опухоли, с учетом этого вероятность десятилетней выживаемости в целом составила 90% (95%ДИ – 77 – 100%).
У двух пациенток при II стадии процесса после проведенного только оперативного лечения отмечен рецидив заболевания. В тоже время у трех других, получивших комбинированное лечение при данной стадии заболевания, рецидивов не зарегистрировано. Вероятность десятилетнего выживания при II стадии опухолевого процесса составила в целом 52% (95%ДИ – 3 – 100%).
При III и IV стадиях ТОПЛ у 14 из 23 пациенток (61%) проведено комбинированное лечение. После комбинированного лечения у 5 (36%) больных отмечен впоследствии рецидив опухоли и у 1 (7%) – процесс оказался резистентным к проводимому лечению. Напротив, лишь у 2 из 8 (25%) пациенток, которым была проведена только химиотерапия, был достигнут длительный эффект. Всего у одной из больных в группе с III и IV стадиями процесса проведено только хирургическое лечение с достижением длительного эффекта. Таким образом, вероятность десятилетней выживаемости составила 49% (95%ДИ – 26 – 72%).
Прогностической ценностью в отношении выживаемости обладали следующие факторы: временной интервал с момента завершения последней беременности, митотический индекс, стадия заболевания, бальная оценка по классификации FIGO, наличие и количество отдаленных метастазов и уровень βХГч сыворотки крови. При многофакторном анализе обнаружена только лишь достоверная взаимосвязь в отношении временного интервала с момента завершения последней беременности с поправкой на бальную оценку по классификации FIGO. Граница временного интервала в 4 года с момента завершения последней беременности позволяет разграничить пациенток с высокой вероятностью выживаемости (<4 лет) либо летального исхода (≥4 лет) с чувствительностью 93%, специфичностью 100%. Положительная и отрицательная прогностическая ценность составила, соответственно 100% и 98%. Из 14 погибших пациенток у 13 временной интервал с момента завершения последней беременности составил более 4 лет, и только лишь у одной – менее 4 лет (отношение рисков [ОР] – 93,1; 95%ДИ – 11,7 – 739,4).
В отношении концентрации сывороточного βХГч не удалось установить пограничные значения, обладающие высокой дискриминационной способностью. Аналогичные результаты получены в отношении бальной оценки по классификации FIGO. Однако, более хорошие результаты в отношении последнего показателя были получены при учете различных пограничных значений. Величина бальной оценки равная 11 с умеренной дискриминационной способностью позволяла дифференцировать пациенток с различным прогнозом заболевания.
В отношении рецидива заболевания достаточной прогностической значимостью обладали только временной интервал с момента завершения последней беременности и бальная оценка по классификации FIGO, в том числе и при многофакторном анализе. Кроме того, при временном интервале с момента завершения последней беременности 4 года и более происходило резкое снижение вероятности безрецидивного течения заболевания.
Однако, при исключении из многофакторного анализа временного интервала с момента завершения последней беременности, прогностическое значение приобрели несколько других факторов: возраст пациентки, стадия процесса, количество и локализация метастазов, концентрация βХГч сыворотки крови, митотический индекс.
Выводы.
В исследовании установлена достаточно высокая выживаемость и вероятность безрецидивного течения опухолевого процесса после проведенного лечения. Особое значение имеет тот факт, что по данным исследования при I стадии ТОПЛ для достижения благополучного результата лечения достаточно только лишь хирургического вмешательства. При II, III и IV стадиях процесса необходимо проводить комбинированное лечение – хирургическое вмешательство и химиотерапию. Неблагоприятным прогностическим фактором в отношении течения процесса является временной интервал более 48 месяцев с момента завершения последней беременности.
Представляет также интерес распространенность ТОПЛ, составившая 0,2% ко всем случаям ГТБ в Великобритании, причем данный показатель остается стабильным на протяжении последних 15 лет.
По мнению исследователей, при процессе, локализованном тазовыми органами, предпочтение следует отдавать хирургическому лечению, так как ТОПЛ наиболее резистентна к химиотерапии среди всех вариантов ГТБ. Оптимальный объем оперативного вмешательства в настоящее время не установлен, однако, авторы на основании проведенного исследования предлагают при I стадии опухоли выполнение тотальной гистерэктомии брюшностеночным доступом с обязательной биопсией тазовых и забрюшинных лимфатических узлов. В отношении яичников у пациенток в пременопаузе авторы придерживаются консервативной тактики за исключением явного вовлечения органа в процесс, либо при положительном семейном анамнезе в отношении яичникового рака.
Необходимость проведения химиотерапии при I и II стадиях ТОПЛ однозначно не определена. В настоящем исследовании также не удалось продемонстрировать ее эффективность. Однако, учитывая взаимосвязь неблагоприятных исходов с рецидивами опухолевого процесса, авторы считают целесообразным проведение химиотерапии пациенткам с факторами риска в отношении рецидива заболевания и/или при постепенном увеличении уровней βХГч сыворотки крови в динамике. При II стадии заболевания исследователи также рекомендую проведение комбинированного лечения, очевидные преимущества которого не установлены. Кроме того, с учетом резистентности ТОПЛ к химиотерапии, практически при любой стадии заболевания благополучный результат достигается только при выполнении хирургического вмешательства, либо сочетании оперативного лечения и последующей химиотерапии.
Авторы неоднократно подчеркивают важность комбинированного лечения: после химиотерапии требуется удаление оставшейся ткани.С другой стороны, обнаружение активной пролиферирующей опухоли в удаленном материале представляет собой показание к химиотерапии. Оптимальная схема химиотерапии ТОПЛ также до настоящего времени не установлена. Исследователи также не смогли ответить на данный вопрос, однако, в повседневной практике отдавали предпочтение схеме ЕР/ЕМА при лечении пациенток с метастазами опухолевого процесса.
Авторы подчеркивают, что в опубликованных ранее исследованиях описывались крайне небольшие группы пациенток с ТОПЛ, что было связано с большой редкостью данного вида ГТБ и препятствовало изучению факторов, оказывающих влияние на прогноз заболевания. Принимая во внимания факторы, обладающие прогностической значимостью, исследователи предположили, что через 4 и более лет с момента завершения последней беременности в опухоли происходят генетические изменения, которые должны стать предметом дальнейшего изучения и основой для выработки оптимальной тактики ведения.
Источник.
Schmid P., Nagai Y., Agarwal R. et al. Prognostic markers and long-term outcome of placental-site trophoblastic tumours: a retrospective observational study. Lancet 2009; 374: 48–55. Medline абстракт.
|
|
|
|
|
|
|
