Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Экспорт новостей
Опасность взаимодействия тиенопиридинов с ингибиторами протонной помпы преувеличена. Печатать
14.10.09
Недавно появились сообщения, что назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) может ослаблять антитромбоцитарное действие клопидогреля и снижать его клиническую эффективность*. Для выяснения взаимодействия тиенопиридинов и ИПП исследователи, проводившие рандомизированные испытания PRINCIPLE-TIMI 44 и TRITON-TIMI 38**, оценили связь приема ИПП с функцией тромбоцитов и клиническими исходами в группах участников, принимавших клопидогрель и прасугрель.    
Методы и ход исследования.
Исследование PRINCIPLE-TIMI 44 включило 201 пациента с запланированным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Участники рандомизировались в группы прасугреля (нагрузочная доза – 60 мг, поддерживающая – 10 мг в сутки) и клопидогреля (нагрузочная доза – 600 мг, поддерживающая – 150 мг в сутки). Агрегация тромбоцитов изучалась с помощью оптической агрегометрии с 20 мкмоль АДФ через 30 минут, 2, 6, 18–24 часов после нагрузочной дозы, на 15 и 29 сутки. Ингибиция тромбоцитарной агрегации (ИТА) рассчитывалась в процентах по формуле: 1–(максимальная агрегация в момент времени t/исходная максимальная агрегация)×100. Слабым ответом на тиенопиридин считалась ИТА менее 20%.
В исследовании TRITON-TIMI 38 13608 больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и запланированным ЧКВ рандомизировались на двойной слепой прием прасугреля в тех же дозировках и клопидогреля (нагрузочная доза – 300 мг, поддерживающая – 75 мг). Первичной конечной точкой была комбинация смерти от сердечно-сосудистой причины, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта.
В обоих исследованиях ИПП назначались на усмотрение лечащих врачей. Пациентами, принимавшими ИПП, в исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 считались больные, получившие ИПП в день оценки функции тромбоцитов; в исследовании TRITON-TIMI 38 – больные, принимавшие ИПП на момент рандомизации.
Оценка связи применения ИПП с риском нежелательных клинических явлений проводилась с помощью многофакторной модели пропорциональных рисков по Коксу.    
Результаты.
В исследовании PRINCIPLE-TIMI 44 ИПП принимали 53 пациента (26,4%). 4 пациента получили ингибитор рецепторов гликопротеина IIb/IIIa и поэтому в анализ включены не были. 
В группе клопидогреля ИТА у пациентов, принимавших ИПП, была сходной с таковой у больных, не принимавших ИПП, при рандомизации и через 0,5 часа после нагрузочной дозы (4,9% против 4,9% соответственно; р=0,98), но оказалась достоверно ниже через 2 (10,4% против 24,2%; р=0,003), 6 (23,2% против 35,2%; р=0,02) и 18–24 часов (23,8% против 36,1%; р=0,03) после нагрузочной дозы. Через 15 суток терапии у пациентов, принимавших ИПП, сохранялся тренд к меньшему подавлению агрегационной способности тромбоцитов (29,4% против 48,8%; р=0,06).
В группе прасугреля ИТА была меньше у больных, принимавших ИПП, уже через 30 минут после нагрузочной дозы (16,0% против 35,9% соответственно; р=0,009). Однако в остальные временные точки статистически значимых различий не отмечено (через 2 часа – 60,7% против 66,0%; р=0,38; через 6 часов – 69,6% против 76,7%; р=0,054; через 18–24 часов – 62,9% против 71,1% соответственно; р=0,20). Через 15 суток терапии подавление агрегации тромбоцитов среди пациентов, принимавших ИПП, было ниже (48,2% против 66,5%; р=0,01).
В группе клопидогреля среди пациентов, принимавших ИПП, было значительно больше пациентов со слабым ответом на тиенопиридин через 24 часа после нагрузочной дозы (50,0% против 18,2%; р=0,009) и через 15 суток применения поддерживающей дозы (50,0% против 7,9%; р=0,012). В группе прасугреля таких пациентов было немного (ни одного среди больных принимавших и не принимавших ИПП – через 24 часа; 10,0% на терапии ИПП против 0% – через 15 суток; р=0,025).
В исследовании TRITON-TIMI 38 при рандомизации треть участников (n=4529) получала ИПП. В том числе использовались: пантопразол (n=1844), омепразол (n=1675), эзомепразол (n=613), лансопразол (n=441) и рабепразол (n=66). В группе клопидогреля первичная конечная точка одинаково часто регистрировалась среди больных, принимавших и не принимавших ИПП: 11,8% против 12,2% соответственно (отношение риска [ОР] – 0,98; р=0,80). В группе прасугреля различий по частоте первичной конечной точки между участниками на терапии ИПП и без нее также не отмечено: 10,2% против 9,7% соответственно (ОР – 1,05; р=0,58). После коррекции на вмешивающиеся факторы и вероятность назначения ИПП связь последних с риском нежелательных сердечных событий осталась недостоверной: ОР – 0,94 (р=0,46) в группе клопидогреля и ОР – 1,00 (р=0,97) в группе прасугреля. ИПП не были связаны с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, тромбоза стента, а также со снижением риска кровотечений.
Поскольку за время исследования ИПП могли назначаться или отменяться, ученые выполнили ряд анализов чувствительности. В частности, назначение ИПП не сопровождалось повышенным риском первичной конечной точки за первые 3 суток (в группе клопидогреля ОР – 1,00; 0,80–1,27; в группе прасугреля ОР – 1,14; 0,88–1,46) и за первые 30 суток наблюдения (в группе клопидогреля ОР – 0,98; 0,80–1,21; в группе прасугреля ОР – 1,09; 0,87–1,37). Частота ранних определенных и возможных тромбозов стента между больными, принимавшими и не принимавшими ИПП, также не различалась (в группе клопидогреля ОР – 1,17; 0,76–1,81; в группе прасугреля ОР – 0,76; 0,36–1,61). Далее исследователи сравнили частоту первичной конечной точки в подгруппе пациентов, принимавших ИПП в течение всего периода наблюдения, и больных, не принимавших ИПП. И в этом анализе применение ИПП не сопровождалось риском нежелательных явлений ни в группе клопидогреля, ни в группе прасугреля. Ни один из типов ИПП (в т.ч. омепразол), также как и блокаторы Н2-рецепторов гистамина, не оказались независимыми предикторами инфаркта миокарда или комбинированной первичной конечной точки.      
Наконец, у 1477 пациентов группы клопидогреля и 1466 пациентов группы прасугреля было проведено генотипирование. При этом у 357 и 372 больных соответственно была выявлена одна из аллелей CYP2C19 со сниженной функцией метаболизма тиенопиридина, носители которой, как предполагается, более чувствительны к дополнительному подавлению ИПП фермента CYP2C19 и поэтому могут иметь больший риск сердечно-сосудистых событий. Однако терапия ИПП у этих пациентов ни в группе клопидогреля (ОР – 0,76; 0,39–1,48), ни в группе прасугреля (ОР – 0,81; 0,35–1,85) не привела к увеличению риска неблагоприятных событий.
Выводы.
Хотя лабораторный анализ показал умеренное снижение антитромбоцитарной активности тиенопиридинов при их комбинации с ИПП, это не привело к худшим клиническим исходам у больных ОКС с перенесенным ЧКВ.
Ученые заключают, что клиническое значение сочетания тиенопиридинов и ИПП более точно можно установить только в специальном рандомизированном исследовании. Согласно результатам настоящего анализа, отказываться от показанной гастропротекции с помощью ИПП у больных, получающих тиенопиридины, не следует.    
Источник.
O'Donoghue M.L., Braunwald E., Antman E.M. et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. September 19, 2009;374(9694):989-97.

Статья-источник

Medline абстракт

* См.:

Нежелательное взаимодействие ингибиторов протонной помпы и клопидогреля подтверждается.

Сочетание клопидогреля с ингибиторами протонной помпы увеличивает риск серьезных нежелательных явлений у пациентов острым коронарным синдромом.

**См. также:

О безопасности прасугреля в сравнении с клопидогрелем. Увеличивается ли еще больше риск кровотечений на фоне ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa?

У больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST терапия прасугрелем после стентирования оказалась более эффективной, чем стандартное лечение клопидогрелем.

При остром коронарном синдроме наибольшая эффективность прасугреля отмечается у больных сахарным диабетом. Данные испытания TRITON-TIMI 38.

Когда проявляются польза и риск прасугреля у больных острыми коронарными синдромами. Временной анализ испытания TRITON-TIMI 38.

У больных острыми коронарными синдромами, подвергнутых коронарному стентированию, прасугрель оказался эффективнее клопидогреля в профилактике ишемических событий и тромбозов стента.

Сравнительная оценка антиагрегантной активности прасугреля и высокой дозы клопидогреля. Данные испытания PRINCIPLE-TIMI 44.

Сравнение эффективности и безопасности прасугреля с клопидогрелем дало противоречивые результаты. Данные испытания TRITON-TIMI 38.

Главная страница
Кратко
К остальному списку...
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав