|
|
|
|
Влияние лечебной гипотермии на отдаленные результаты выхаживания новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией. |
|
|
16.12.09
|
Перинатальная гипоксическая энцефалопатия (ПГЭ) характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью и представляет собой серьезную не только медицинскую, но и социальную проблему, что требует срочного поиска ее адекватного решения.
В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что снижение температуры тела на 3 – 5° ниже нормальных значений уменьшает мозговое повреждение и улучшает неврологические характеристики после перенесенной гипоксии. Предварительные результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют об отсутствии выраженных побочных эффектов гипотермии. На сегодняшний день ни результаты клинических исследований, ни результаты систематических обзоров, ни заключения экспертных рабочих групп не позволяют рекомендовать применение гипотермии в клинической практике, как стандартного метода лечения гипоксической энцефалопатии.
С целью выяснения клинической значимости гипотермии проведено настоящее многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование (Total Body Hypothermia for Neonatal Encephalopathy Trial; TOBY), в котором выполнена сравнительная оценка эффективности интенсивной терапии с гипотермией всего тела в течение 72 часов и интенсивной терапии без гипотермии при лечении новорожденных с гипоксической энцефалопатией.
Методы и ход исследования.
Протокол настоящего исследования принят Лондонским Этическим Комитетом Многоцентровых Исследований и местными этическими комитетами каждого из клинических центров, принявших участие в данном проекте.
В исследование включались доношенные новорожденные, гестационный возраст при рождении которых составил > 36 недель беременности. Кроме того, в качестве критериев включения в исследование принимались: оценка по Апгар на 10-й минуте 5 и менее баллов или необходимость в продолжении дальнейших реанимационных мероприятий в течение 60 минут после рождения, наличие ацидоза (рН в пуповинной, артериальной либо капиллярной крови менее 7,00 или дефицит оснований ≥16 ммоль/л). Включались новорожденные, у которых регистрировались клинические признаки энцефалопатии средней либо тяжелой степени (заторможенность, ступор или кома) в сочетании с гипотонией, наличием патологических рефлексов (глазодвигательные, нарушения фотореакции зрачка), отсутствие либо нарушение сосания, клинически выраженные судороги, и/или при амплитудно – интегрированной электроэнцефалографии регистрировалась патологическая базальная активность в течение не менее 30 минут либо судорожная активность.
В исследование не включались новорожденные, возраст которых на момент рандомизации превысил 6 часов, при наличии тяжелых врожденных аномалий развития, когда требовалась хирургическая коррекция патологии, а также при подозрении на наличие хромосомных аберраций либо синдромов, при которых не исключалось наличие дисгенезии мозговых структур.
Родителями каждого ребенка подписывалось информированное согласие на включение в исследование, которое подтверждалось вновь в течение последующих суток.
Лечение всех включенных в анализ новорожденных осуществлялось исключительно в клинических центрах, принимавших участие в настоящем исследовании. Дети, соответствующие клиническим критериям включения, обследовались методом амплитудно – интегрированной электроэнцефалографии (ЭЭГ). После этого, если принималось решение о соответствии ребенка всем необходимым критериям, осуществлялась рандомизация новорожденного в одну из клинических групп. При распределении в группу гипотермии проводилось постоянное охлаждение тела без эпизодов согревания с использованием при необходимости холодного геля, до момента перевода новорожденного в специализированное отделение.
С целью исключения возможных различий при лечении в различных клинических центрах использовались стандартные рекомендации по респираторной и сердечно – сосудистой терапии, ведению судорожного синдрома, использованию седативных препаратов и коррекции водного обмена. Всем новорожденным проводилась седативная терапия путем введения морфина либо хлоралгидрата. Кожная и ректальная температура (измеренная при глубине введения датчика минимум на 2 см) и регистрировалась каждый час во время проведения гипотермии. Медицинский персонал располагал информацией о включении новорожденного в ту либо иную группу, так как в его обязанности входило поддержание режима гипотермии.
Детям, которым не выполнялась гипотермия, проводилась стандартная интенсивная терапия. Ребенок помещался под источник лучистого тепла либо в кувез с серво – контролем кожной температуры передней брюшной стенки с целью поддержания ректальной температуры на уровне 37,0±0,2°С.
Лечение новорожденных, которым проводилась гипотермия, осуществлялось в условиях кувеза, неподключенного к источнику питания. Гипотермия поддерживалась с помощью применения специального охлаждающего одеяла с циркулирующей жидкостью, температура которой в свою очередь регулировалась вручную с помощью термостата (Tecotherm TS 200, Nec-Com). Преследовалась цель поддержать ректальную температуру на уровне 33 – 34°С, при этом путем регулировки температура, создаваемая термостатом, находилась в пределах 25 – 30°С.
По окончании курса гипотермии – через 72 часа – осуществлялся тщательный мониторинг ректальной температуры каждые 4 часа с целью предотвращения «рикошетной» гипертермии. Скорость повышения ректальной температуры поддерживалась на уровне 0,5°С в час до достижения уровня 37±0,2°С. Ежедневно в течение первых 4 дней жизни выполнялась нейросонография. Впоследствии в соответствии с протоколом исследования в период с 5 по 14 дни жизни выполнялась ЯМР – томография головного мозга.
Основной оцениваемый результат исследования – гибель ребенка и наличие тяжелых нарушений психо – моторного развития в возрасте 1,5 лет (18 месяцев). Нарушения психо – моторного развития расценивались как тяжелые в случае оценки ниже 70 по бальной Шкале Bayley Развития Новорожденных II (среднее стандартизированное значение составляет 100±15), в случае оценки от 3 до 5 баллов по Классификационной Системе оценки Основных Моторных Функций (от 1 до 5; более высокие значения указывают на наличие серьезных нарушений), двустороннее поражение зрительных зон коры головного мозга с тяжелыми нарушениями зрения.
В качестве неблагоприятных исходов учитывалось развитие внутричерепных кровоизлияний, персистирующей артериальной гипотензии, легочного кровотечения или гипертензии, удлинение времени свертывания крови, подтвержденного бактериологическим методом сепсиса, некротического энтероколита, нарушений сердечного ритма, тромбоцитопении, тромбоза крупных венозных сосудов, почечной недостаточности, потребовавшей проведения гемодиализа, пневмонии, синдрома утечки воздуха, увеличение длительности госпитализации.
В качестве вторичных оцениваемых результатов в возрасте 18 месяцев учитывались смерть ребенка или наличие тяжелых нарушений психо – моторного развития, детский церебральный паралич, глухота, судороги, требующие применения противосудорожных препаратов, микроцефалия (окружность головки менее 2SD с учетом половых и возрастных особенностей), множественные нарушения психо – моторного развития, а также количество новорожденных без неврологических нарушений (индекс умственного развития >84, индекс психо – моторного развития >84, отсутствие изменений по Классификационной Системе оценки Основных Моторных Функций, отсутствие нарушений слуха и зрения).
Оценка неврологического статуса ребенка осуществлялась одним из пяти специально подготовленных специалистов, которые не располагали информацией о методе лечения новорожденного в первые несколько суток жизни.
Результаты.
В период с 1 декабря 2002 года по 30 ноября 2006 года в 42 клинических центрах включено в исследование 325 новорожденных. Из них наблюдались в клиниках Великобритании – 277, Венгрии – 24, Швеции – 18, Израиля – 4, Финляндии – 2. Основные клинико – демографические характеристики новорожденных в обеих группах были сопоставимы, включая анамнестические сведения о матери.
Ректальная температура на момент включения в исследование в обеих группах новорожденных была сопоставимой (36,6±1,1°С и 36,5±1,2°С; р=0,24). Средняя ректальная температура в период от 6 до 72 часов жизни у новорожденных в группе гипотермии составила 33,5±0,5°С, в то время как в у новорожденных контрольной группы – 36,9±0,6°С. Среди 162 новорожденных контрольной группы во время лечения зарегистрировано повышение температуры более 38°С однократно у 14 (9%) новорожденных и более одного раза – у 23 (14%).
В группе гипотермии зарегистрировано 42 случая смерти и у 32 детей – тяжелые нарушения психо – моторного развития, или всего 74 наблюдения. В группе сравнения зарегистрировано, соответственно, 44 и 42 наблюдения – всего 86 (отношение рисков [ОР] – 0,86; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,68 – 1,07; р=0,17). Введение поправок на тяжесть изменений, обнаруженных при амплитудно – интегрированной ЭЭГ, пол и возраст жизни при распределении новорожденных на группы не оказало влияния на полученные результаты.
Частота неблагоприятных оцениваемых исходов была сопоставима в обеих группах. Среди новорожденных обеих групп сравнительно часто регистрировались длительная гипотензия (в основной и контрольной группах, соответственно, 126/63 [77%] и 134/162 [83%]; р=0,22), тромбоцитопения (94/163 [58%] и 80/161 [50%]; р=0,15), удлинение времени свертывания крови (67/163 [41%] и 72/161 [45%]; р=0,51), внутричерепные кровоизлияния, установленные только при ЯМР – томографии (25/64 [39%] и 21/67 [31%]; р=0,35). 39 из 46 наблюдений внутричерепных кровоизлияний были субдуральными, 10 из которых – умеренно выраженные и 29 – легкой степени. Тяжелых неблагоприятных реакций вследствие гипотермии не зарегистрировано.
Кроме того, с помощью ЯМР – томографии установлено наличие синус – тромбоза у 2 новорожденных, получавших гипотермию, и у 1 ребенка – в группе сравнения. Также, у одного новорожденного в основной группе зарегистрировано наличие тромба в просвете аорты, при этом ребенку производилась постановка артериального пупочного катетера; при исследовании крови установлен гематокрит 70%.
Случаев развития почечной недостаточности, потребовавшей проведения гемодиализа, в обеих группах не зарегистрировано.
При проведении гипотермии зарегистрировано 42/163 (26%) случая смерти, а в группе сравнения - 44/162 (27%), р=0,78. В каждой из групп 39 случаев смерти зарегистрировано до выписки из стационара. По причине отказа от дальнейшего проведения и прекращения реанимационных мероприятий в основной группе умерли 34 из 39 (87%) новорожденных, в группе сравнения – 29 из 39 (74%).
В отношении 5 из 12 оцениваемых второстепенных результатов более благоприятные исходы зарегистрированы среди новорожденных, которым проводилась гипотермия. Так, количество детей, у которых в возрасте 18 месяцев не зарегистрировано неврологических нарушений было достоверно больше в группе, где проводилась гипотермия (соответственно, 71/163 [44%] и 4/162 [28%]; ОР – 1,57; 95%ДИ – 1,16 – 2,12; р=0,003). Проведение гипотермии сочеталось со снижением риска развития детского церебрального паралича (ОР – 0,67; 95%ДИ – 0,47 – 0,96; р=0,03), патологических результатов в соответствии с Классификационной Системой оценки Основных Моторных Функций (ОР – 0,63; 95%ДИ – 0,45 – 0,89; р=0,007), достоверным улучшением оценки ребенка при расчете Индекса Интеллектуального Развития (р=0,03) и расчете Индекса Психо – моторного Развития (р=0,03), бальной оценки в соответствии с Классификационной Системой оценки Основных Моторных Функций (р=0,01). Множественные психо – неврологические нарушения также реже регистрировались среди новорожденных, которым проводилась гипотермия в неонатальном периоде, в сравнении с традиционной интенсивной терапией (соответственно, 21/112 и 33/110; ОР – 0,63; 95%ДИ – 0,39 – 1,01; р=0,05).
Независимо от наличия либо отсутствия гипотермии, наибольшее количество случаев смерти и тяжелых нарушений психо – моторного развития зарегистрировано среди новорожденных, у которых после рождения во время распределения в ту либо иную группы при амплитудно – интегрированной ЭЭГ зарегистрированы выраженные тяжелые изменения (109 из 193 [56%]), в сравнении с новорожденными с изменениями средней тяжести (50 из 132 [38%]) (ОР – 1,49; 95%ДИ – 1,16 – 1,91; р=0,001). Однако влияние гипотермии существенно не менялось даже с учетом выраженных изменений, обнаруженных при амплитудно – интегрированной ЭЭГ.
Не оказало влияния на основной оцениваемый результат время распределения новорожденных в ту либо иную группу, а, соответственно, и сроки начала проведения гипотермии.
Выводы.
Проведение гипотермии доношенным новорожденным с перинатальной асфиксией не приводит к уменьшению комбинации смертности и частоты тяжелых нарушений психо – неврологического развития. В то же время проведение гипотермии сочетается с улучшением некоторых неврологических результатов выхаживания новорожденных с ПГЭ.
В представленном исследовании тяжелые осложнения и состояния регистрировались весьма редко и не были связаны с проведением гипотермии.
По мнению исследователей, ни в одном из опубликованных ранее исследований гипотермии не оценивались неврологические результаты выхаживания новорожденных с ПГЭ в возрасте более 18 месяцев (1,5 лет). Обследование в более отдаленном периоде – в возрасте 6 – 7 лет – крайне необходимо с целью подробной оценки интеллектуальных функций, стереотипов поведения, способности к обучению, тонких двигательных функций, внимания, психо – эмоционального состояния, – считают авторы.
Источник.
Azzopardi D.V., Strohm D., Edwards A.D., et al. Moderate Hypothermia to Treat Perinatal Asphyxial Encephalopathy. N Engl J Med 2009;361:1349-58. Medline абстракт.
|
|
Главная страница  Неонатология Влияние лечебной гипотермии на отдаленные результаты выхаживания новорожденных с тяжелой гипоксической энцефалопатией.
|
|
|
|
|
