|
|
|
|
Невозможность лабораторного мониторирования не должна быть причиной отсрочки назначения АРТ. |
|
|
12.04.10
|
Инициация антиретровирусной терапии (АРТ) предполагает мониторирование как клинического состояния больного, так и лабораторных показателей эффективности АРТ, которыми являются вирусная нагрузка и число CD4 клеток, и лабораторных показателей безопасности АРТ, а именно гематологических и биохимических маркеров токсического воздействия антиретровирусных препаратов (гемоглобин, клетки крови, печеночные ферменты, креатинин и др.). При всей своей доказанной важности лабораторное мониторирование получающих АРТ больных очень затратно. Оно требует наличия лабораторного оборудования и расходных материалов, обученных лаборантов, а также связано с затратами больных на поездки в лабораторию. В африканских странах с низким уровнем жизни и высокой распространенностью ВИЧ инфекции перед органами здравоохранения встают вопросы, насколько жизненно необходимым является лабораторное наблюдение при АРТ, назначать ли АРТ больным, у которых нет доступа к лабораторным анализам, тратить ли деньги на лабораторное мониторирование в ущерб покупке антиретровирусных препаратов и т.д. Международная группа исследователей выдвинула гипотезу, что клиническое мониторирование больных на АРТ как на предмет побочных явлений, так и на предмет успешности терапии, не уступает их лабораторному мониторированию. Данная гипотеза была проверена в ходе исследования Development of AntiRetroviral Therapy in Africa (DART), результаты которого опубликованы на сайте журнала Lancet 9 декабря 2009 года.
Методы и ход исследования.
Открытое рандомизированное клиническое исследование DART проходило в трех ВИЧ-центрах Уганды и одном центре Зимбабве. В 2003-2004 гг. в исследование включались взрослые больные с симптомами ВИЧ инфекции (2-4 стадия по классификации ВОЗ) и числом CD4 клеток < 200 кл/мкл. В исследование не включались беременные и кормящие, больные с активным туберкулезом, онозаболеваниями или заболеваниями крови, печени или почек, являющимися противопоказаниями к назначению АРТ. Всем больным была назначена тройная АРТ (зидовудин-ламивудин плюс тенофовир [75%], или абакавир, или невирапин) и они были рандомизированы на либо только клиническое мониторирование (КМ), либо клиническое и лабораторное мониторирование (КЛМ). Рандомизация была стратифицирована по уровню CD4 клеток, центру исследования и первичному режиму АРТ. Перевод на второй ( и более) режим АРТ производился в обеих группах на основании клинических показаний, которыми считались новое событие стадии 4 по классификации ВОЗ (абсолютное показание) или новое событие стадии 3 по классификации ВОЗ (относительное показание, по усмотрению медперсонала). В группе КЛМ показанием к смене режима также считалось число CD4 клеток < 100 кл/мкл. Всех больных каждые 4 недели осматривали медицинские сестры. Всем больным проводилось лабораторное тестирование каждые 12 недель, но результаты анализов группы КМ не направлялись врачам и медицинских сестрам. Такая тактика соблюдалась до декабря 2008 г. с января 2009 г. все результаты лабораторных исследований больных группы КМ были направлены лечащим врачам и у больных с низким уровнем CD4 клеток АРТ была модифицирована. Вирусная нагрузка у больных не определялась. При развитии побочных явлений врачи пытались заменить только тот препарат, который был причиной их развития. Основными конечными точками в исследовании считались смерть, новое клиническое событие стадии 4 по классификации ВОЗ или тяжелое нежелательное событие (например, госпитализация, инвалидизация и т.д.).
Результаты.
В исследование был включен 3321 больной. 1659 человек были рандомизированы в группу КЛМ, а 1662 – в группу КМ. За 5 лет наблюдения потеряна связь с 7% больных, что является исключительным достижением для исследования, проведенного в Африке. Исходные клинико-демографические характеристики были сходными в группах сравнения: 64%-66% групп составили женщины; в 99% заражение ВИЧ происходило в ходе гетеросексуальных половых отношений; средний исходный уровень числа CD4 клеток составил 86 кл/мкл (у 33% больных - < 49 кл/мкл); средний исходный индекс массы тела – 21,7. Приверженность терапии также была одинаковой в группах - около 96,5%-97% .
Общая пятилетняя выживаемость больных не имела статистически значимых различий и составила 87% в группе КМ (95% ДИ 88%-91%) и 90% в группе КЛМ (95% ДИ 88%-91%).
Смерть или новое клиническое событие стадии 4 по классификации ВОЗ имели место у 459 (28%) больных группы КМ и 356 (21%) группы КЛМ, что соответственно составило заболеваемость равную 6,94 (95% ДИ 6,3 – 7,6) на 100 человеко-лет и 5,24 (95% ДИ 4,7 – 5,8) на 100 человеко-лет: абсолютная разница 1,7 на 100 человеко-лет или отношение шансов 1,31 (1,1 – 1,5), р=0,0001. То есть больные в группе КМ на 30% чаще умирали или заболевали СПИДом. Однако авторы исследования подчеркивают, что различия между группами в заболеваемости и смертности появились только на третьем году наблюдения.
Пятилетняя выживаемость, свободная от новых клинических событий стадии 4 по классификации ВОЗ, составила 72% в группе КЛМ против 78% в группе КМ, а число больных, которых надо было мониторировать в течение года для того, чтобы предотвратить одно событие стадии 4, составило 59 человек.
К декабрю 2008 г. на первичом режиме АРТ оставались 81% группы КМ против 78% группы КЛМ. Смена режима АРТ по причине побочных явлений отмечалась в группах с одинаковой частотой и составила 83% всех случаев смены первичного режима АРТ в данном исследовании. По сравнению с группой КМ в группе КМЛ смена первичного режима АРТ проводилась чаще в течение второго года терапии, а на 4 году разница между группами по этому признаку исчезала.
Исследователи не обнаружили значительной разницы между группами по частоте тяжелых нежелательных явлений: 283 (17%) случаев в группе КМ и 260 (16%) в группе КЛМ. Из нежелательных явлений всех степеней тяжести чаще всего отмечались анемии (76 против 61 случаев соответственно). Исследователи отмечают, что большинство нежелательных явлений 3-4 степени были проявлениями токсичности АРТ, определяемыми лабораторно (чаще всего нейтропения) и не имеющими клинических проявлений.
Выводы.
Исследователи делают вывод, что назначение АРТ без лабораторного мониторирования токсических эффектов достаточно безопасно. Они полагают, что различия между группами в отношении прогрессирования ВИЧ инфекции и развития СПИДа говорят о целесообразности мониторирования числа CD4 клеток, начиная со второго года терапии. Такое мониторирование необходимо для своевременной замены режима АРТ в случае его несостоятельности.
Авторы исследования подчеркивают, что в регионах с ограниченными ресурсами снабжение антиретровирусными препаратами ВИЧ инфицированных больных, которым показана АРТ, должно быть приоритетом даже в условиях, когда рутинное лабораторное мониторирование невозможно. Речь идет безусловно прежде всего об Африканских странах, в которых проживает более 60% ВИЧ инфицированных людей планеты. Однако доказанная возможность клинического мониторирования ВИЧ инфицированных больных на АРТ, по крайней мере, в течение первого года терапии, вероятно будет полезна и для других отдаленных и/или экономически несостоятельных регионов.
В редакционном комментарии к статье указывается, что пятилетняя выживаемость больных с исходным числом CD4 86 кл/мкл равная 87% в группе КМ и 90% в группе КЛМ сама по себе является свидетельством беспрецедентной эффективности АРТ. Известно, что пятилетняя выживаемость нелеченных ВИЧ инфицированных больных в Африке составляет около 5%. Результаты исследования важны для всех без исключения программ помощи ВИЧ инфицированным больным. Программы, распространяющие антиретровирусные препараты без лабораторного мониторирования, получили подтверждение того, что большинсво больных получит от такого лечения безусловную пользу. Программы, тратящие ограниченные ресурсы на гематологическое и биохимическое тестирование на предмет токсических эффектов антиретровирусных препаратов, могут отменить или ограничить это тестирование и перенаправить средства на более важные нужды, прежде всего, непосредственно на АРТ. Авторы комментария подчеркивают при этом, что мониторирование числа CD4 клеток и вирусной нагрузки у больных с ВИЧ инфекцией, как получающих, так и не получающих АРТ, безусловно улучшает качество медицинской помощи и прогноз больных. Они считают, что компании, производящие лабораторное оборудование, должны продолжить работу над дешевыми автоматизированными лабораторными инструментами и наборами.
Источник.
DART Trial Team. Routine versus clinically driven laboratory monitoring of HIV
antiretroviral therapy in Africa (DART): a randomized non-inferiority trial. Lancet. 2010 Jan 9;375(9709):123-31. Epub 2009 Dec 8. Medline абстракт |
|
|
|
|
|
|
