|
Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) представляет собой сложную медицинскую задачу. Процент излечения и выживаемость при МЛУ-ТБ по прежнему значительно ниже, чем при обычном ТБ. Если больному с чувствительным к препаратам первого ряда ТБ назначается стандартная терапия, то в случаях с МЛУ-ТБ терапию приходится подбирать индивидуально, по результатам анализов М. Tuberculosis на чувствительность. Однако, во первых, такой анализ не всегда возможен, и во вторых, он может занимать достаточно долгое время. Поэтому ВОЗ разработала рекомендации по стандартному лечению МЛУ-ТБ. Предложенное ВОЗ лечение является очень длительным и во многих случаях недостаточно эффективным. Международная группа исследователей из Бангладеш и Швейцарии провела сравнительный анализ нескольких стандартизированных схем лечения МЛУ-ТБ. Данный анализ проходил в рамках большой программы помощи больным ТБ в Бангладеш, который проводится неправительственной общественной организацией Damien Foundation. В рамках данного проекта в 1997-2007 гг. противотуберкулезную терапию получили 124 498 больных с ТБ.
Методы и ход исследования.
Данное исследование включило в себя шесть проспективных последовательных когорт. Первая когорта начала терапию в 1996 г. и назначенное лечение соответствовало рекомендациям ВОЗ для МЛУ-ТБ, действующим с то время. Исследователи внимательно отслеживали клинические исходы и побочные явления терапии и вносили коррективы с схему лечения. Таким образом, были проанализированы шесть схем лечения. В исследование включались больные с подозрением на МЛУ-ТБ. Исключались больных не согласившиеся на госпитализацию с течение интенсивной фазы терапии и больные с тяжелыми побочными заболеваниями печени и сердечно-сосудистой или дыхательной систем. Также исключались больные с отрицательными мазком/посевом мокроты и больные, которые получали препараты второй линии в течение более чем 1 месяца.
Внутри каждой схемы/когорты все больные получали один и тот же стандартизированный набор препаратов. Индивидуальные поправки вносились только в отношении длительности первой интенсивной фазы терапии. Всех больных госпитализировали в течение интенсивной фазы терапии, а затем препараты выдавались под непосредственным наблюдением медицинского персонала. Исследование мазков и посевов мокроты проводилось периодически в течение всего периода наблюдения. Тесты на чувствительность М. Tuberculosis проводились в наднациональной лаборатории в Антверпене (Бельгия) http://www.edctp.org/forum2006/presentations/Leen%20Rigouts.pdf.
В таблице ниже представлены дневные дозы препаратов в зависимости от веса больного. Препарат | Вес <33 кг | Вес 33-50 кг | Вес > 50 кг | Kanamycin* | 500 mg | 750 mg | 1,000 mg | Ofloxacin | 400 mg | 600 mg | 800 mg | Gatifloxacin** | 400 mg | 600 mg | 800 mg | Prothionamide*** | 250 mg | 500 mg | 750 mg | Clofazimine | 50 mg | 100 mg | 100 mg | Isoniazid | 200 mg | 300 mg | 300 mg | Isoniazid выс. доза*** | 300 mg | 400 mg | 600 mg | Ethambutol | 800 mg | 800 mg | 1200 mg | Pyrazinamide | 1000 mg | 1500 mg | 2000 mg |
*доза канамицина снижалась на 25% у больных 45 лет и старше. Позднее доза рассчитывалась на кг веса (15 мг/кг) и начиная с 4 месяца терапии давалась три раза в неделю, а не ежедневно.
**Гатифлоксацин давался в более низкой дозе у первых 50 больных.
***Протионамид и «изониазид в высоких дозах» давались в самой высокой дозировке только начиная с веса равного 55 кг, а не 50 кг. Высокие дозы изониазида назначались больным на гатифлоксацин-содержащих схемах, а нормальные дозы изониазида – больным на офлокацин-содержащих схемах.
В таблице ниже представлены шесть схем противотуберкулезной терапии, которые получали шесть последовательных когорт.Схема/ когорта | Интенсивная фаза | Поддерживающая фаза 1 | Поддерживающая фаза 2 | Число больных | Процент больных | 1 | 3 KCOEHZP | 12 OEHZP | 6 EP | 59 | 13,8 | 2 | 3(+) KCOEHZP | 12 OEHZP |
| 44 | 10,3 | 3 | 3(4) KCOEZP | 12 OEZP |
| 35 | 8,2 | 4 | 3(+) KCOEHZP | 12 OHEZ |
| 45 | 10,5 | 5 | 3(+) KCOEHZP | 12 OHEZC |
| 38 | 8,9 | 6 | 4(+) KCGEHZP | 12 GEZC |
| 206 | 48,2 | Всего |
|
|
| 427 | 100 |
C = clofazimine, клофазимин; E = ethambutol, этамбутол; G = gatifloxacin, гатифлоксацин; H =isoniazid, изониазид; K = kanamycin, канамицин; O = ofloxacin, офлоксацин; P= prothionamide, протионамид; Z = pyrazinamide, пиразинамид. Числа в столбцах со фазами терапии означают длительность лечения в месяцах, 3(+) означает три месяца минимум, продление до отрицательных бактериологических анализов. Провалом терапии считалось одно из следующих событий: положительный бактериологический анализ мокроты после ≥150 дней терапии, либо смерть или выход из исследования на фоне активного ТБ процесса, либо медицинское решение отменить лечение по причине тяжелых побочных реакций.
Дефолтом считался перерыв терапии на 2 и более месяца (и при этом несоответствие критериям провала терапии).
Излечением считались минимум 5 отрицательных анализов мокроты в течение как минимум 12 месяцев после окончания терапии.
Результаты.
Из 427 больных, включенных в данный анализ 318 были мужчинами. Средний возраст мужчин составил 35 лет, а средний возраст женщин – 27 лет. Средний индекс массы тела был 16. 81,5% больных имели двусторонний легочный ТБ. Почти все больные, получавшие офлокацин-содержащие схемы, и 90% больных, получавших гатифлоксацин-содержащие схемы до включения в исследование были несколько раз безуспешно пролечены препаратами первого ряда. Средняя длительность ТБ процесса снизилась в последней когорте по сравнению с первыми с 31 недели до 27 недель. Этого удалось достичь за счет увеличения доли больных, длительность ТБ у которых составила < 12, месяцев с 7% до 21%.
В таблице ниже представлены основные исходы во всех 6 когортах. Исходы | Схемы 1-2 | Схема 3 | Схема 4 | Схема 5 | Схема 6 | Излечение | 71 (68,9%) | 20 (57,1%) | 30 (66,7%) | 32 (84,2%) | 170 (82,5%) | Смерть | 11 (10,7%) | 5 (14,3%) | 4 (8,9%) | 2 (5,3%) | 11 (5,3%) | Дефолт | 15 (14,6) | 7 (20%) | 4 (8,9) | 3 (7,9%) | 12 (5,8%) | Провал | 6 (5,8%) | 3 (8,6%) | 6 (13,3%) | 1 (2,6%) | 1 (0,5%) | Рецидив | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (0,5%) |
Исходы лечения у больных на офлокацин-содержащих схемах.
У 44 (27%) из 162 больных на схемах 2-5 к концу 3 месяцев терапии М. Tuberculosis продолжала высеваться из мокроты, что потребовало продления терапии. Только 5,8% больных на схемах 1 и 2 соответствовали определению провала исследования, однако у 14,6% больных данных когорт имел место дефолт. Схема 3 (без изониазида) оказалось низко эффективной (только у 57,1% отмечалось излечение). Среди больных на схеме 4 (без протионамида и клофазимина в поддерживающих фазах) у 13,3% отмечался провал терапии, однако частота дефолта снизилась до 8,9%. Схема 5 (клофазимин вместо протионамида в поддерживающей фазе) была самой эффективной: только 2,6% провалов и 7,9% дефолтов. Ни при одной из 5 схем терапии не было рецидивов ТБ в течение 2 лет после излечения.
Исходы лечения у больных на гатифлоксацин-содержащих схемах.
У 35 (17%) из 206 больных после 4 месяцев терапии мазок мокроты оставался положительным и интенсивная фаза была продлена. У 12 (5,8%) из 206 больных отмечался дефолт. Частота провалов терапии в данной когорте составила 0,5% против 7,2% у больных на офлокацин-содержащих схема. Только у 1 больного имел место рецидив ТБ через 6 месяцев после излечения.
Побочные явления.
Побочные явления были частыми, всего у 203 больных имели место ≥1 явления. Самым частым побочным явлением была рвота (у 71% больных на схемах 1-2). Частота рвоты снизилась до 21% у больных на схеме 6. Артралгия, связанная с приемом пиразинамида, отмечалась у 7% больных. Атаксия и снижение слуха, связанные по видимому с канамицином, также отмечались у 7% больных, причем чаще у больных на гатифлоксацине. Периферическая невропатия и ментальные нарушения, связанные с приемом изониазида, возникли у 5% больных. Дисгликемия имела место у 2 больных на офлоксацине и 8 больных на гатифлоксацине. Данная реакция проявляется глюкозурией и гипергликемией, которые иногда плохо поддаются коррекции .В таких случаях показан перевод больного с гатифлоксацина на офлоксацин. В целом ни у одного больного терапия не была прервана по причине побочных реакций. При этом у некоторых больных терапия была модифицирована. Исследователи отмечают, что клофазимин не вызвал побочных явлений в данном исследовании.
Средняя стоимость гатифлоксацин-содержащей схемы при использовании дженериков составила 225 евро.
Заключение и выводы.
Исследователи пишут, что наиболее эффективной схемой терапии МЛУ-ТБ была комбинация гатифлоксацина, клофазимина, этамбутола и пиразинамида, усиленных в течение интенсивной фазы протионамидом, канамицином и изониазидом в высоких дозах. При этом общая длительность успешной терапии составила не менее 9 месяцев, а длительность интенсивной фазы – не менее 4 месяцев. Данная схема показала излечение, свободное от рецидивов, у 87,9% (95% ДИ 82,7 – 91,6) из 206 больных. У больных на схеме, содержащей офлоксацин и протионамид в течение всего времени терапии, неблагоприятные исходы терапии (провал, рецидив, дефолт) встречались гораздо чаще: отношение рисков 0,39 в пользу гатифлоксацин-содержащего режима (95% ДИ 0,26-0,59). Исследователи считают, что необходимо провести формальные испытания, которые подтвердили бы эффективность выработанного ими недорогого и эффективного режима терапии МЛУ-ТБ.
Источник.
Armand Van Deun, et al. Short, Highly Effective, and Inexpensive Standardized Treatment of Multidrug-resistant Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med Vol 182. pp 684–692, 2010.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20442432 |
