Комбинация внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) с высокими дозами аспирина – наиболее популярный и достаточно дорогой способ лечения при синдроме Кавасаки (СК) – не всегда бывает эффективен. У 10-20% больных со стойкой лихорадкой после введения первой дозы ВВИГ имеется высокий риск развития аневризм коронарных артерий (АКА) – наиболее тяжелого осложнения СК, представляющего угрозу инфаркта миокарда у детей. Установлено, что в формировании АКА центральную роль играет провоспалительный цитокин TNF-α (фактор некроза опухоли α). Причем, уровень повышения TNF-α коррелирует со степенью поражения коронарных артерий и развитием их аневризм. повреждение эндотелия сосудов и его дисфункция – основные патогенетические механизмы воздействия TNF-α на коронарные сосуды. В связи с этим авторы предприняли исследование эффективности блокатора TNF-α – инфликсимаба – в лечении СК, рефрактерного к другим вариантам терапии. Методы и ход лечения. Из различных клиник США в исследование включили 17 пациентов 0,12-13,1 лет (средний возраст 2,6 лет) с рефрактерным СК, в лечении которых использовали инфликсимаб. Рефрактерным СК считали в случае сохранения или рецидива лихорадки (t≥380C) в течение 48 ч после окончания инфузии ВВИГ. У всех детей регистрировали демографические данные, назначаемое лечение до и после введения инфликсимаба, уровень С-реактивного белка (СРБ), дозы и ответ больного на инфликсимаб, состояние коронарных артерий. Оценка внутреннего диаметра коронарных артерий проводилась методом трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) по следующим критериям: дилатация (>2 мм), эктазия (равномерная дилатация сосуда >3 мм), аневризма (локальная дилатация сосудистого сегмента >3 мм). Результаты. Инфликсимаб назначали в случаях неэффективности традиционной терапии, т.е. как минимум двух доз ВВИГ (1 доза – 2 г/кг) и ежедневного приема аспирина (80-100 мг/кг/сутки) по следующим показаниям: 1) сохранение или рецидив лихорадки (14 пациентов), 2) сочетание лихорадки с артритом (15 больных) или стойкий тяжелый артрит без лихорадки (1 больной). 6 больных до начала лечения инфликсимабом получили более 3 инфузий ВВИГ, 8 пациентам провели от 1 до 3 сеансов пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) - 30 мг/кг. У этих детей сохранялась персистирующая или интермиттирующая лихорадка в течение 8-53 дней. 15 пациентов получили однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг. У 2 детей (1- с лихорадкой и артритом, 1 – с тяжелым артритом) введение 10 мг/кг инфликсимаба привело к разрешению артрита в кратчайшие сроки – в течение 12 ч после инфузии препарата. Из 16 больных с лихорадкой нормализация температуры произошла также в минимальные сроки. Уровень СРБ, повышенный у 16 детей, снизился в течение 48 ч после введения инфликсимаба у 10 пациентов. Ни в одном случае не было отмечено реакции или осложнений на инфузию препарата. Уровень антител к инфликсимабу не исследовали. Ответа на терапию не получили у 1 больного, в связи с тем, что через 12 ч после введения препарата, когда температура уже начала снижаться, ребенку провели сеанс плазмафереза, который помешал действию инфликсимаба. Тем не менее, этот больной полностью выздоровел, в дальнейшем у него не отмечалось подъемов температуры, и не было АКА по данным ЭхоКГ. У 2 детей зарегистрированы рецидивы гипертермии, в том числе у одного из них температура первоначально снизилась после инфузии инфликсимаба, однако вновь поднялась на 8 день в сочетании с конъюнктивитом и тахикардией. Этому больному провели 3 сеанса пульс-терапии МП (30 мг/кг/сутки) с последующим пероральным введением преднизона в течение 6 недель. У другого пациента с лихорадкой, сохранявшейся после 2 доз ВВИГ, инфузия инфликсимаба также первоначально привела к нормализации температуры, однако через 4 дня отмечался рецидив лихорадки, в связи с чем была назначена пульс-терапия МП, осложнившаяся после второго сеанса желудочно-кишечным кровотечением. Стероидную терапию отменили, температура оставалась нормальной, ребенка выписали домой. Однако у больного сформировались множественные АКА. На 70 день болезни (53 день после введения инфликсимаба) больной умер от сердечно-легочной недостаточности, которая, по-видимому, была следствием множественных АКА (вскрытие не проводилось). Состояние коронарных артерий 12 пациентов, имевших их аномалии, после лечения инфликсимабом было следующим: в 4 случаях дилатация артерий закончилась восстановлением диаметра сосудов, у 3 детей сохранились аневризмы, у 5 – эктазии. 4 ребенка не имели изменений коронарных артерий до и после лечения инфликсимабом. Последующее наблюдение в течение от 6 до 26 месяцев (в среднем 17 месяцев) не выявило осложнений терапии. Выводы. Исследование продемонстрировало высокую эффективность инфликсимаба в лечении СК у детей. Быстрый и полный ответ на однократную инфузию препарата у большинства больных с рефрактерными формами заболевания подтверждает центральное место TNF-α в патогенезе СК. Важно, что инфузии инфликсимаба не приводили к развитию побочных реакций и осложнений. Кроме того, лечение инфликсимабом экономически выгодно, не говоря уже об отсутствии риска заражения различными инфекционными агентами, что может иметь место в случаях терапии ВВИГ. Авторы указывают на некоторые ограничения их исследования: ретроспективный характер, небольшое количество больных, использование различных препаратов ВВИГ и разнообразных вариантов предшествующей терапии. Не установлена эффективная доза инфликсимаба для лечения СК. Авторы полагают, что последующие контролируемые, рандомизированные клинические испытания помогут определить роль блокаторов TNF-α в лечении СК у детей. Источник. Jane c. Burns e.a. Infliximab Treatment For Refractory Kawasaki Syndrome. The Journal of Pediatrics. May 2005;146:662-7. |