Если после химиотерапии на основе препаратов платины наблюдается прогрессирование немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ), срок жизни можно продлить с помощью доцетаксела (docetaxel) в качестве химиотерапии второй линии. Попытки же химиотерапии НМКРЛ третьей линии (когда две другие схемы уже не действуют) до сих пор были неудачными.

В этой связи внимание исследователей привлекли рецепторы эпидермального фактора роста (Epidermal growth factor receptors - EGFR), которые  часто обнаруживаются в клетках НМКРЛ. Были разработаны препараты эрлотиниб (erlotinib) и гефитиниб (gefitinib), подавляющие активность тирозинкиназы EGFR. Их испытания 2-й фазы показали частоту положительных ответов опухоли на 10-12% у больных, ранее получавших химиотерапию по поводу НМКРЛ. Тем не менее, не было неясно, повышают ли ингибиторы EGFR выживаемость  у таких больных.

Методы и ход работы.

Группа клинических испытаний Канадского национального института рака организовала международное рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролированное испытание эрлотиниба 3-й фазы.

Пациентов с НМКРЛ рандомизировали в соотношении 2:1 на получение либо эрлотиниба в суточной дозе 150 мг внутрь (число больных 488, средний возраст 62 года), либо плацебо (число больных 243, средний возраст 59 лет) после того, как химиотерапия первой или второй линии оказывалась неэффективной.

Приблизительно половина пациентов обеих групп ранее получали 2 или более режимов химиотерапии. В 92% случаев режимы предшествующей химиотерапии включали препараты платины.

Больных распределяли на подгруппы по следующим признакам: 1) клиника, в которой данный  больной проходил лечение; 2)  общее состояние, которое оценивалось по баллам Восточной кооперативной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group) – 0-1 против 2-3 (чем выше балл, тем хуже состояние; например, балл 0 – нет ограничения работоспособности, повседневной активности, балл 4 – полная инвалидность); 3) наилучший ответ, который   наблюдался у данного больного при проведении предыдущих схем лечения (полный или частичный ответ, стабилизация или прогрессирование); 4) число предшествующих режимов химиотерапии; 5) получал ли пациент препараты платины или нет.

Главным критерием эффективности лечения служила общая выживаемость. В качестве второстепенных критериев выступали: выживаемость без прогрессирования, общая частота полных или частичных ответов опухоли,  токсические эффекты, качество жизни. Ответы опухоли оценивались по Критериям оценки ответов солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - RECIST). Эти критерии основываются на сумме наибольших диаметров очагов поражения: полный ответ – полное исчезновение очагов поражения, частичный ответ – уменьшение суммы наибольших диаметров не менее чем на 30% от исходного, прогрессирование – увеличение этой суммы на ≥20% или появление новых очагов. 

Токсические эффекты выражались в степенях согласно версии 2.0 общих критериев токсичности Национального института рака США.

Качество жизни оценивали по опросникам  Европейской организации по исследованиям и лечению рака: QLQ-C30 (с общими вопросами) и QLQ-LC13 (с вопросами, специфичными для больных раком легкого).

Кроме того, у 325 больных было выполнено иммуногистохимическое исследование клеток опухоли на экспрессию EGFR. В 197 препаратах опухоли провели поиск мутаций EGFR, в 221 препарате – оценили число генов EGFR.

Результаты.

Все различия статистически достоверны.

При анализе выживаемости по подгруппам, положительный эффект эрлотиниба был очевиден в большинстве из них. Хотя, как признают авторы, количество пациентов в некоторых из подгрупп было небольшим.

Наличие мутаций генов EGFR не было связано с повышением выживаемости на фоне терапии эрлотинибом. На вероятность ответа опухоли при химиотерапии эрлотинибом достоверно не влияли ни общее состояние,  ни предшествующие режимы лечения, ни ответы на них, ни возраст больных. Однако ответ на эрлотиниб чаще наблюдался  у женщин, у некурящих, у лиц Азиатского происхождения, у больных с аденокарциномой, а также у пациентов, у которых ≥10% клеток экспрессировали EGFR.

При многофакторном анализе ответ на эрлотиниб оказался достоверно связанным с отсутствием курения у больного в анамнезе, с аденокарциномой и с экспрессией EGFR. Достоверно более высокая частота ответов на лечение эрлотинибом выявлена у больных с большим числом генов EGFR, чем у пациентов с малым числом таких генов.

Токсические эффекты вынудили снизить дозу препарата у 19% больных, получавших эрлотиниб (в том числе, у 12% из-за сыпи, у 5% - из-за диареи), и только у 2% пациентов в группе плацебо. В группе эрлотиниба достоверно чаще наблюдались инфекции: 34% против 21% в группе плацебо, однако, по крайней мере, отчасти это различие можно  объяснить большим сроком наблюдения за группой эрлотиниба.

При изучении качества жизни оказалось, что на фоне лечения эрлотинибом у большего процента пациентов наблюдалось облегчение кашля, болей и одышки, чем в группе плацебо.

Выводы.

Терапия эрлотинибом продлевает жизнь и улучшает ее качество у больных с НМКРЛ, ранее получавших 1 или 2 режима химиотерапии.

Источники.

F. A. Shepherd et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. July 14, 2005; 353:123-32.

Ming-Sound Tsao et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med. July 14, 2005; 353:133-44.