Поскольку проведение рандомизированных исследований в этой ситуации практически не представляется возможным, данные национальных регистров могут представить более достоверные сведения о реальном  положении дел в вопросе лекарственного поражения печени (ЛПП).

В августовском номере журнала Gastroenterology д-р R.Andrade et al. сообщили 10-летние результаты работы южно-испанского регистра по ЛПП.

Ход и методы исследования.

База данных включила 461 случай гепатотоксичности, с высокой вероятностью связанный с применением 505 лекарственных средств, поскольку другие известные заболевания печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, билиарная и алкогольная болезнь печени, гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность α-1 антитрипсина, бактериальные инфекции, ишемическое повреждение) тщательным образом исключались. Поражения печени как следствие передозировки препаратов (n=15), например, ацетаминофена, либо как следствие приема известного гепатотоксического химического вещества также не включались в анализ.

ЛПП диагностировалось при наличии четкой временной связи между началом приема препарата и клинико-лабораторной и/или морфологической картиной заболевания и связи между отменой препарата и улучшением/восстановлением печеночных функций. Поражение печени определялось при >2-кратном повышении уровня аланиновой трансаминазы (АЛТ) или связанного билирубина или комбинации повышения аспарагиновой трансаминазы (АСТ) со щелочной фосфатазой (ЩФ) и общим билирубином (при превышении одного из них 2 норм). Гепатоцеллюлярным считалось ЛПП при отношении АЛТ/ЩФ>5, холестатическим – при АЛТ/ЩФ<2 и смешанным – при АЛТ/ЩФ>2, но <5. Случаи ЛПП признавались иммунологическими (гиперчувствительными) по генезу, когда они сопровождались каким-либо клиническим или лабораторным признаком аллергии (лихорадка, сыпь, эозинофилия, цитопения), либо гистологическими проявлениями (эозинофильные инфильтраты или гранулемы). Остальные случаи ЛПП трактовались как результат метаболической идиосинкразии. Восстановлением считалась нормализация печеночных проб в течение 3 месяцев в случае гепатотоксического ЛПП и до 6 месяцев в случае холестатического, либо смешанного ЛПП. В противном случае, поражение печени признавалось хроническим.

Результаты.

Ежегодная частота ЛПП составила 34.2±10.7 случаев на 10⁶ жителей, в том числе серьезных случаев ЛПП – требующих госпитализации, угрожающих жизни, приводящих к инвалидности или смерти – 16.6±6.7 на 10⁶ . 51% всех пациентов (средний возраст 53 года) были мужчины. Средняя продолжительность приема лекарства составила 105 суток со средним латентным периодов в 93 дня. 23% случаев ЛПП сопровождались признаками гиперчувствительности. Желтуха была наиболее частым первым диагностическим признаком заболевания (71%), в остальных случаях ЛПП впервые выявлялось по повышению печеночных ферментов. Эозинофилия отмечена у 18% больных.

53% пациентам потребовалась госпитализация. У 24 больных (5% случаев) зафиксирован летальный исход, 8 больным (2%) выполнена трансплантация печени, и у 46 пациентов (10%) заболевание перешло в хроническое.

Основными группами препаратов, вызвавшими ЛПП, оказались противоинфекционные средства (32%) , препараты, воздействующие на центральную нервную систему (17%), опорно-двигательный аппарат (17%) и желудочно-кишечный тракт (10%). Из них ЛПП чаще всего индуцировали антибиотики (98 случаев), нестероидные противовоспалительные средства (53), блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (33), противотуберкулезные препараты (33) антидепрессанты (20), аналгетики (19), антиагреганты (18), липид-снижающие средства (18), анксиолитики (10) и медицинские травы (9). Из всех препаратов, вызвавших ЛПП, наиболее часто (59 случаев, 12,8%) фиксировался амоксициллин/клавуланат.

Большинство случаев ЛПП (58%) трактовалось как гепатоцеллюлярное. Такое поражение печени было обратным образом связано с возрастом (р<0,001) и приводило к худшим клиническим исходам (р=0,034). В частности, при наличии желтухи частота трансплантации печени и смерти в этой подгруппе пациентов оказалась значительно выше (11,7%), чем у безжелтушных больных (3,8%; р<0,04).

Многофакторный анализ показал, что факторами, независимо связанными с развитием фульминатной печеночной недостаточности были женский пол (отношение шансов [ОШ] 25; р<0,0001), гепатоцеллюлярное поражение (ОШ 7,9; р<0,009) и высокий уровень билирубина (ОШ 1,15; р<0,0001).

Выводы.

Пациенты с ЛПП и гепатоцеллюлярной желтухой имели 11,7% риск смертельного исхода или трансплантации печени. Из лекарственных препаратов, вызывающих ЛПП, чаще всего регистрировался амоксициллин/клавуланат, хотя истинная частота его гепатотоксического эффекта по данным регистра определена быть не может.

Источник.

Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-Induced Liver Injury: An Analysis of 461 Incidences Submitted to the Spanish Registry Over a 10-Year Period. Gastroenterology. August 2005;129:512–521.

.