|
Режим профилактики острого заболевания «трансплантат против хозяина» перед трансплантацией мононуклеаров. |
|
19.10.05
|
После трансплантации мононуклеаров основную роль в патогенезе заболевания «трансплантат против хозяина» (ЗТПХ) играют Т-киллеры, которые, по-видимому, более устойчивы к облучению всего тела, чем остальные типы Т-лимфоцитов. Исследования на мышах показали, что оптимальным режимом подготовки (т.н., кондиционирования) к трансплантации аллогенного костного мозга является сочетание фракционированного облучения всей лимфатической системы и введения антител против Т-лимфоцитов. Авторы настоящего исследования испытали подобную программу кондиционирования у людей. Названная программа привлекла их внимание, в частности, тем, что она является более щадящей по отношению к организму больного, поскольку предусматривает меньший объем облучения. Методы и ход исследования. Работа проведена в Стэнфордском университете (Калифорния). В исследование включили 37 последовательно пролеченных больных в возрасте либо старше 50 лет, либо тех лиц младше 50 лет, у которых сопутствующие заболевания или предшествующее лечение делали проведение обычных режимов кондиционирования слишком рискованными. Средний возраст в популяции исследования составил 52 года (от 28 до 66 лет). Из них от различных типов острого лейкоза страдали 13 больных (35%), остальные – от лимфом (включая 2 случая лимфогранулематоза) либо от хронических лейкозов. Облучение всей лимфатической системы осуществляли с помощью фотонов линейного ускорителя 15 МеВ. Облучение начинали за 11 дней до ТКМ по 0,8 Гр в день – всего 10 дней, суммарная доза 8 Гр. Облучаемый объем включал мантиевидные поля для облучения лимфатических узлов выше диафрагмы и поля в виде «перевернутой буквы Y» для облучения лимфатических узлов ниже диафрагмы, а также поля для облучения селезенки. Антитимоцитарный глобулин (Thymoglobulin, SangStat) вводили ежедневно в дозе 1,5 мг на 1 кг массы тела с 11 по 7 день (день 0 – день трансплантации). Иммуносупрессивная терапия после трансплантации состояла из перорального приема циклоспорина дозе 6,25 мг в день на 1 кг массы тела 2 раза в день на 3 день, а также из микофенолата мофетила в дозе 15 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день начиная с 1 дня после трансплантации. У реципиентов мононуклеаров, полученных от родственников (62% от всей популяции исследования), дозу циклоспорина постепенно уменьшали до отмены с 56 до 180 дня, а микофенолата мофетил отменяли на 28 день. У реципиентов мононуклеаров, полученных от неродственных доноров (38% популяции), дозу циклоспорина постепенно снижали до отмены с 100 до 180 дня, а дозу микофенолата мофетила – с 42-го до 96-го дня. Все пациенты получали профилактические препараты против бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Доноры подбирались по системе HLA. Анализ на гематологический химеризм проводили с интервалами 1-6 месяцев после трансплантации с помощью генотипирования ДНК. Кроме того, в лейкоцитах определяли антитимоцитарный глобулин. В качестве контрольной группы выступали 4 пациента c миелодиспластическим синдромом, которые получили трансплантацию гематопоэтических клеток после кондиционирования флюдарабидом (fludarabide) и однократным облучением всего тела в дозе 2 Гр. Они получали те же медикаменты для профилактики ЗТПХ, что и пациенты в экспериментальной группе. В качестве еще одной контрольной группы выступали 5 больных, получивших аллогенную трансплантацию гематопоэтических клеток при миеломной болезни после облучения всего тела в дозе 2 Гр.У больных экпериментальной и контрольных групп изучали секрецию цитокинов Т-клетками CD4+ и CD8+ с помощью многоцветного проточно-цитометрического анализа. Мононуклеары здоровых людей и больных с полным химеризмом, прошедших облучение всей лимфатической системы или всего тела, изучались на пролиферативные иммунные ответы (реакция смешанных лимфоцитов – mixed-lymphocyte reaction). В период 100 дней после трансплантации больных наблюдали для выявления возможных признаков острого ЗТПХ: диареи, сыпи, изменения показателей функции печени. Выраженность острого ЗТПХ оценивали в степенях от 0 до IV. После 100-го дня ЗТПХ считали хроническим, при наличии этого заболевания его выраженность оценивали как ограниченную или тяжелую. Результаты. Из 24 больных с лимфомами острое ЗТПХ было нулевой (0) степени у 22 (92%) пациентов, I степени – у 1 и II степени – у 1 больного. У всех 13 пациентов с острыми лейкозами острое ЗТПХ было нулевой (0) степени. У 20 больных с лимфомами, выжившими более 100 дней, у 14 (70%) не было признаков хронического ЗТПХ, у 2 (10%) хроническое ЗТПХ носило ограниченный, а у 4 (20%) – тяжелый характер. Все 13 больных с острыми лейкозами выжили более 100 дней, у 10 из них (77%) не было признаков хронического ЗТПХ, у 3 (23%) хроническое ЗТПХ носило тяжелый характер. У больных с лимфомами медиана наблюдения равнялась 482 дням, у больных с острыми лейкозами – 446 дня. Общая выживаемость в этих подгруппах составила, соответственно, 71% и 77%, при этом функциональный статус по Karnofsky у всех выживших больных, был соответственно 100% и ≥90%. У 28 из 37 больных (76%) не было признаков существенных инфекций. Все возникшие инфекции хорошо поддавались лечению, кроме 1 случая фатального бактериального сепсиса. У всех больных после трансплантации наблюдалась стойкая лимфопения со снижением концентрации Т-хелперов с CD4+. Несмотря на это, по истечении 1-й недели в сыворотке больных не обнаруживался антитимоцитарный глобулин. У пациентов после кондиционирования, включавшего облучение всей лимфатической системы, средний процент Т-клеток CD4+, экспрессирующих интерлейкин-4, был достоверно выше, чем у здоровых людей, а также у больных в контрольных группах, прошедших однократное облучение всего тела с флюдарабином или без него. Средний уровень реакции смешанных лимфоцитов (mixed-lymphocyte reaction) у больных после облучения всей лимфатической системы был достоверно ниже, чем у здоровых людей или у лиц, прошедших облучение всего тела. Выводы. Испытанный авторами режим кондиционирования продемонстрировал способность существенно снизить частоту острого ЗТПХ в сравнении с результатами работ, в которых применялись другие режимы кондиционирования. При этом сохранялась противоопухолевая активность транстплантата. Источник. R. Lowsky et al. Protective conditioning for acute graft-versus-host disease. N Engl J Med. Sep. 29, 2005; 353: 1321-31.
|
|
Главная страница Онкология Режим профилактики острого заболевания «трансплантат против хозяина» перед трансплантацией мононуклеаров.
|
|
|
|