|
|
|
|
Дротрекогин неэффективен у взрослых больных с тяжелым сепсисом при невысоком риске смерти. |
|
|
19.10.05
|
|
Большим достижением в патогенетическом лечении тяжелого сепсиса и септического шока стало внедрение в практику активированного рекомбинантного человеческого протеина С (дротрекогин, ДротАА). Этот препарат был одобрен для больных с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти. FDA (американское агентство по надзору за безопасностью лекарств) обязала провести его испытание и среди больных с тяжелым сепсисом с меньшим риском смерти. Результаты этого испытания опубликованы в New England Journal of Medicine за 29 сентября 2005 г. Методы и ход исследования.
Двойное-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое испытание проходило с сентября 2002 по февраль 2004 гг. в 516 центрах 34 стран. Критериями включения был тяжелый сепсис, т.е. наличие или подозрение на инфекцию плюс нарушение функции хотя бы одного органа, при невысоком риске смерти (APACHE II ≤25). Использовался ДротАА, полученный из единственного клона клеток. Пациентов рандомизировали на 96-часовую инфузию плацебо (физиологический раствор) либо на ДротАА 24мкг/кг в час. ДротАА начинали в пределах 48 ч от появления признаков органной дисфункции. Если исследователи полагали, что у пациента риск смерти невысок, даже при APACHE II > 25 и признаках полиорганной недостаточности, то такого пациента все равно включали в исследование. Если болезнь прогрессировала, то в интересах пациента слепой контроль отменялся, назначали коммерческий ДротАА, а исследовательское лекарство отменяли, однако наблюдение за таким пациентом продолжалось. Таких пациентов рассматривали в анализе по назначенному лечению как группу плацебо. Среди критериев исключения были: высокий риск кровотечения, тяжелые заболевания, исключающие выживание >28 дней, отказ от агрессивного лечения. Все пациенты прослеживались на протяжении 28 дней, и, если оставались в стационаре – до 90го дня, или до выписки. Основной конечной точкой считалась смерть, независимо от причины, в течение 28 дней от в/в инфузии препарата. Анализ производился по назначенному лечению (intention to treat). Среди вторичных исходов: госпитальная летальность, эпизоды серьезного кровотечения, 28 дневная летальность по подгруппам. Спонсором исследования выступила компания Elli Lilly.
Результаты.
После первого промежуточного анализа (на 1000-м пациенте) наблюдательный комитет запросил внеплановый анализ, примерно еще 1500 пациентов. Вероятность подтверждения эффективности препарата по результатам второго анализа оказалась менее 5%, что, с учетом риска кровотечения, который сопровождает назначение ДротАА, привело к решению прекратить исследование преждевременно. К этому времени в исследование было принято 2640 человек, 28-дневная летальность прослежена для 2613 человек (1297 в группе плацебо и 1316 в группе ДротАА). Вследствие усугубления болезни коммерческий ДротАА получили 47 человек (3.6%) в группе плацебо и 39 (3.0%) в группе ДротАА. Клинико-демографические характеристики пациентов групп плацебо и ДротАА существенно не различались: соответственно мужчин 58.5% и 56.3%, средний возраст 58.6 и 58.8 лет, время от начала органной дисфункции 22.6 и 22.5 часа, средний подсчет по APACHE II в обеих группах < 25 баллов – 87.8 и 87.6%.
Самой частой причиной органной недостаточности были поражения дыхательной (35.2%) и сердечно-сосудистой системы (21.8%). По 28-дневной летальности значимой разницы в группах плацебо и ДротАА не было (17.0 против 18.5%, р=0.34, относительный риск [ОР] 1.08; 95% доверительный интервал [ДИ] 0.92-1.28). После пересчета с учетом APACHE II разница оставалась незначимой. Госпитальная летальность была одинаковой (20.5% против 20.6%; р=0.98, ОР 1.00; 95%ДИ 0.86-1.16).
Около 77% смертей были связаны с сепсисом, т.е. полиорганной недостаточностью, дыхательной недостаточностью или рефрактерным септическим шоком. Значимой разницы в причинах смерти между группами не было, однако в группе плацебо от кровотечений умерло двое (0.9%), а в группе ДротАА было отмечено 7 таких смертей (2.9%), р=0.12.
Число оставшихся в больнице к 28 дню не различалось, равно как и к 90 дню. На 28 день было выписано 52.3% из выживших, на 90й - 65.2%.
Среди имевших балл APACHE II < 25 (87.7%) значимой разницы между группами плацебо и ДротАА по 28 дневной летальности не было (16.0 против 16.9%, р=0.55), равно как и по госпитальной летальности (18.7% против 18.9%, р=0.97)
При анализе подгрупп показатели в группе ДротАА были хуже. Среди хирургических пациентов при дисфункции одного органа (314 в группе плацебо и 321 в группе ДротАА) летальность группе ДротАА к 28 дню была выше (20.7% в группе ДротАА против 14.1% в плацебо, р=0.03). Была выше в этой подгруппе и госпитальная летальность (23.4 против 19.8%, р=0.26). Смерти в этой подгруппе были связаны с сепсисом. Среди послеоперационных пациентов с дисфункцией одного органа в группе ДротАА было больше кровотечений, как во время инфузии (10.3% против 5.1%, р=0.01), так и в первые 28 дней (10.9% против 6.1%, р=0.03). В группе ДротАА было больше смертей от септической полиорганной недостаточности (11 против 2), смертей от кровотечений тоже (4 против 0). Частота серьезных кровотечений в первые 28 дней была одинаковой.
Самым важным осложнением было кровотечение. Примерно 2/3 кровотечений в обеих группах были спонтанными, 1/3 была связана с манипуляциями во время инфузии. Кровоизлияний в ЦНС в период инфузии в группе плацебо было 3, в группе ДротАА – 4 (р=0.72), в течение 28 дней – 5 против 6 (р=0.28), т.е. различия не были статистически значимыми.
Выводы.
По данным этого исследования, ДротАА следует назначать только тяжелым больным сепсисом с высоким риском смерти. Отсутствие положительного эффекта от ДротАА при большом риске кровотечений привело к преждевременному завершению исследования.
Источник.
Edward Abraham et al. Drotrecogin Alfa (Activated) for Adults with Severe Sepsis and a Low Risk of Death. N Engl J Med. Sep. 29, 2005;353:1332-41 |
|
|
|
|
|
|
