В испытании PROVE IT-TIMI 22* (the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) показано, что у пациентов с острыми коронарными синдромами (ОКС) интенсивная липидснижающая терапия аторвастатином (80 мг/сутки) достоверно снижает частоту главных сердечно-сосудистых событий по сравнению с традиционной терапией правастатином (40 мг/сутки). Ученые, принимавшие участие в исследовании, провели вторичный анализ полученных данных для выяснения сроков наступления полезного эффекта высокой дозы аторвастатина и безопасности резкого снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (Хс-ЛПНП).
Методы и ход исследования. В рандомизированное двойное-слепое испытание PROVE IT-TIMI 22 было включено 4162 пациента, госпитализированных по поводу ОКС и имевших уровень общего Хс ≤240 мг/дл. В течение 10 суток они были рандомизированы на группу интенсивной липидснижающей терапии (ИЛТ; n=2099) и обычной липидснижающей терапии (ОЛТ; n=2063), а также на получение антибиотика гатифлоксацина или плацебо. Первичной конечной точкой испытания служила комбинация общей смертности, инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии (НС), требующей госпитализации и инсульта. Основной вторичной точкой было сочетание смертности, ИМ и НС. Наблюдение продолжалось от 18 до 36 месяцев (медиана 24 месяца). Целями настоящих сообщений были: 1) определение эффективности ИЛТ в двух временных окнах (до 30 суток от ОКС и от 6 месяцев до окончания испытания); 2) оценка безопасности снижения Хс-ЛПНП до очень низкого уровня (<60 мг/дл) среди участников, достигших рекомендованного на сегодняшний день уровня Хс-ЛПНП <100 мг/дл. Результаты. В течение 2 лет частота первичной конечной точки в группе ИЛТ была на 16% ниже, чем в группе ОЛТ (р=0,005), а частота тройной вторичной точки – на 24% (р=0,0002). Тренд к снижению первичной точки в группе аторвастатина появился через 15 суток испытания и достиг достоверности через 4 месяца (8,2% против 10,2%; отношение рисков [ОР] 0,81; р=0,03). Различия по тройной вторичной точке стали достоверными уже к 30-м суткам наблюдения (3,0% против 4,2%; ОР 0,72; р=0,046) и отмечены во многих подгруппах пациентов (у лиц моложе 58 лет, мужчин, курильщиков, негипертоников, с исходным Хс-ЛПНП ≥125 мг/дл и Хс липопротеидов высокой плотности [ЛПВП] ≥ 40 мг/дл). Уровень С-реактивного белка (С-РБ) к 30-му дню также в большей степени снизился при лечении аторвастатином (1,6 мг/л против 2,3 мг/л; р<0,001). В сроки от 6 месяцев до конца испытания частота первичной точки в группе ИЛТ была на 18% ниже, чем в группе ОЛТ (15,1% против 17,7%; ОР 0,82; р=0,037). Терапия аторвастатином на 28% снизила и частоту вторичной точки (9,6% против 13,1%; ОР 0,72; р=0,003). Этот эффект дополнительно достигнут в других подгруппах участников (недиабетиков, с НС, ИМ с подъемом ST, с Хс-ЛПНП <125 мг/дл, с Хс-ЛПВП <40 мг/дл). Через 4 месяца 1756 (90,1%) участников группы ИЛТ, выполнивших анализ липидов, достигли уровня Хс-ЛПНП <100 мг/дл. При этом 13,9% имели Хс-ЛПНП 80-100 мг/дл, 31,4% – 60-80 мг/дл, 34,4% – 40-60 мг/дл и 10,5% – ≤40 мг/дл. У пациентов, имевших низкие значения Хс-ЛПНП, в анамнезе чаще отмечался ИМ, табакокурение, более низкий исходный уровень Хс-ЛПНП. Мышечные побочные реакции были редкими, независимо от снижения Хс-ЛПНП. Более того, не отмечено ни одного случая рабдомиолиза. Повышение печеночных ферментов (аланиновой трансаминазы >3 норм) выявлено примерно у 3% больных также без статистической зависимости от уровня снижения Хс-ЛПНП. У пациентов с низким уровнем Хс-ЛПНП не отмечено увеличения частоты таких клинических событий как геморрагический инсульт, поражение сетчатки глаз и суицидальных попыток, которые ранее подозревались как связанные с терапией статинами. Частота снижения первичной конечной точки в подгруппах пациентов с разными уровнями Хс-ЛПНП не достигла достоверности (26,1%; 22,2%; 20,4%; 20,4%; р для тренда=0,1). Однако частота ИМ была ниже в подгруппах Хс-ЛПНП <60 мг/дл (р=0,009). Более того, проведенный многофакторный анализ с поправкой на исходные различия показал, что снижение Хс-ЛПНП ниже 60 мг/дл было связано с редукцией первичной конечной точки: для Хс-ЛПНП 40-60 мг/дл ОР составило 0,67 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,50-0,92), для Хс-ЛПНП ≤40 мг/дл ОР – 0,61 (95% ДИ 0,40-0,91). Выводы. ИЛТ привела к снижению частоты сердечно-сосудистых событий уже через месяц от ОКС, подтверждая ранние плеотропные эффекты статинов. У клинически стабильных пациентов ИЛТ поддерживает полученный положительный эффект длительное время. В испытании не обнаружено связи между уровнем снижения Хс-ЛПНП и частотой осложнений лекарственной терапии. Более того, частота сердечно-сосудистых событий больше снижалась при достижении очень низких значений Хс-ЛПНП. Авторы полагают, что у больных ОКС ИЛТ должна начинаться в стационаре, продолжаться неопределенно долго, и при достижении низких уровней атерогенных липидов коррекции дозы статина не требуется. Источники. Ray K.K., Cannon C.P., McCabe C.H. et al. Early and Late Benefits of High-Dose Atorvastatin in Patients With Acute Coronary Syndromes. Results From the PROVE IT-TIMI 22 Trial. J Am Coll Cardiol. Oct. 18, 2005;46:1405–10. Wiviott S.D., Cannon C.P., Morrow D.A. et al. Can Low-Density Lipoprotein Be Too Low? The Safety and Efficacy of Achieving Very Low. Low-Density Lipoprotein With Intensive Statin Therapy. A PROVE IT-TIMI 22 Substudy. J Am Coll Cardiol. Oct. 18, 2005;46:1411–6. *См. также Интенсивная липидснижающая терапия у больных со стабильной коронарной болезнью сердца Интенсивная липидснижающая терапия чаще приводит к уменьшению содержания С-реактивного белка |