|
|
|
|
Применение трастузумаба (Trastuzumab) при операбельном HER2-положительном раке молочной железы. |
|
|
23.11.05
|
Белок HER2/neu (ниже будет обозначаться как HER2) – это одна из 4 тирозинкиназ трансмембранных рецепторов, которые способствуют росту, дифференциации и выживаемости клеток. Приблизительно у 15-25% больных с раком молочной железы (РМЖ) отмечается повышенная экспрессия белка HER2 и/или амплификация гена HER2. При этом наблюдается агрессивное течение опухоли. Трастузумаб (Herceptin, фирма Roche) – препарат, представляющий собой гуманизированные моноклональные антитела против внеклеточного компонента HER2. Продемонстрирована его эффективность при отдаленных метастазах РМЖ как в качестве единственного лечебного средства, так и в комбинации с химиопрепаратами.
Исходя из этих данных, в США и в ряде других стран предпринято несколько многоцентровых рандомизированных исследований по применению трастузумаба как компонента терапии у больных с операбельным HER2-положительным РМЖ.
Методы и ход исследований.
Для оценки роли применения трастузумаба во время адъювантной химиотерапии объединены результаты следующих двух исследований NSABP-B31 и NCCTG N9831:
Перед химиотерапией в обоих исследованиях проводили удаление опухоли (lumpectomy) и удаление регионарных лимфатических узлов. Одним из критериев включения больных в исследование было: наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, либо наличие первичной опухоли высокого риска (>2 см с эстрогеновыми или прогестероновыми рецепторами, либо >1 см без таких рецепторов).
В исследовании NSABP-B31 сравнивали 2 схемы лечения: 1 группа (контрольная) – 4 цикла доксорубицина и циклофосфамида (доксорубицин 60 мг/м2 площади поверхности тела + циклофосфамид 600 мг/м2: 4 цикла через 21 день), затем – паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 недели – 4 цикла, либо еженедельно по 80 мг/м2 в течение 12 недель; 2 группа – такая же химиотерапия в сочетании с трастузумабом в течение 52 недель, начиная с первого дня терапии паклитакселом: трастузумаб – первая доза 4 мг/кг массы тела, затем еженедельно по 2 мг/кг.
Из исследования NCCTG N9831 выбрали результаты лечения 2-х групп с режимами терапии, аналогичными упомянутым выше: группа А (контрольная) – 4 цикла доксорубицина и циклофосфамида, затем – введения паклитаксела 1 раз в неделю по 80 мг/м2 – всего 12 недель, группа С – та же схема + 52-недельная терапия трастузумабом, начиная с 1-го дня терапии паклитакселом в той же дозировке, что и в исследовании NSABP-B31.
Примерно у половины больных в обоих исследованиях применяли тамоксифен или ингибитор ароматазы.
Объединенная контрольная группа (1 группа + группа А) составила 1679 женщин, объединенная экспериментальная группа (2 группа + группа С) – 1672 женщины.
В обеих группах после окончания химиотерапии проводили облучение пораженной молочной железы. Как опция использовалось дополнительное облучение ложа опухоли. Кроме того, облучали регионарные лимфатические узлы (при наличии метастазов, по крайней мере, в 4 их них), кроме внутренних грудных: обязательно в исследовании N9831 и как опция в исследовании В-31. Препарат трастузумаб продолжали вводить и во время облучения.
Медиана наблюдения составила 2,0 года.
Главным критерием сравнения эффективности лечения выступала выживаемость, свободная от заболевания. За «события», определяющие этот показатель, принимали: локальный, регионарный или отдаленный рецидивы, возникновение рака в другой молочной железе, первичных раков в других органах, смерть до рецидива РМЖ или до второго первичного рака.
Второстепенными критериями выступали: общая выживаемость, срок до обнаружения отдаленных метастазов, смертность от РМЖ, частота раков в другой молочной железе, других раков.
В связи с ранее выявленной кардиотоксичностью трастузумаба особое внимание уделяли состоянию сердечно-сосудистой системы. Ее оценивали с помощью определения фракции выброса левого желудочка посредством эхокардиографии, либо изотопного исследования сердца с Тс99m.
Для оценки роли применения трастузумаба после адъювантной химиотерапии начато исследование BIG 01-01.
Рандомизацию проводили после окончания обычной программы лечения (хирургическое лечение, адъювантная и/или неоадъювантная химиотерапия с лучевой терапией или без нее). У большинства пациентов (89%) химиотерапия была именно адъювантной, у остальных – либо только неоадъювантной, либо и адъювантной, и неоадъювантной. У большинства пациентов химиотерапия включала антрациклины (приблизительно у 2/3 больных), либо и антрациклины, и таксаны (приблизительно у ¼ больных). Медиана кумулятивной дозы доксорубицина составляла около 240 мг/м2, эпирубицина – около 400 мг/м2. Тамоксифен получали приблизительно 80% больных. После окончания комбинированного лечения больных распределяли на 3 группы – 1694 из них на 2-летнее лечение трастузумабом, 1694 – на 1-летнее лечение этим препаратом, 1693 – на наблюдение (контрольная группа).
Инициальная доза трастузумаба составляла 8 мг/кг, затем – 6 мг/кг каждые 3 недели.
Оценку состояния сердца проводили теми же методами, что и в упомянутых выше исследованиях, дополнительно использовали специальный опросник и данные ЭКГ.
Пока представлено сравнение некоторых результатов лечения в группе, получавшей трастузумаб только в течение 1 года, с результатами лечения в контрольной группе (медиана наблюдения 1 год).
Критерии оценки результатов лечения были аналогичны таковым в исследованиях, упомянутых выше, однако второстепенные критерии не включали частоту раков в другой молочной железе, частоту других раков.
Результаты.
Основные результаты исследований NSABP-B31 и NSABP-B31 представлены в таблице.Критерий эффективности лечения | Группы, получавшие трастузумаб | Контрольные группы | Число «событий» | 133 | 261 | % больных, живых без признаков РМЖ по истечении 3 лет после рандомизации | 87,1 | 75,4 | % больных, живых без признаков РМЖ по истечении 4 года после рандомизации | 85,3 | 67,1 | Абсолютная выживаемость за 3 года, % | 94,3 | 91,7 | Отсутствие отдаленных метастазов за 3 года, % больных | 90,4 | 81,5 |
В сравнении с объединенной контрольной группой отношение риска (ОР) для развития первого «события» в объединенной группе, получавшей трастузумаб, составило 0,48; ОР смерти – 0,67; ОР отдаленных метастазов – 0,47 (различия статистически достоверны). Кроме того, в объединенной группе, получавшей трастузумаб, достоверно лучше были почти все показатели, служившие второстепенными критериями сравнения эффективности лечения, кроме частоты поражения другой молочной железы, которая в обеих группах практически не различалась.
В исследовании В-31 кумулятивная частота тяжелой застойной сердечной недостаточности или смерти от заболевания сердца за 3 года составила: в контрольной группе 0,8% (у 4 больных была застойная сердечная недостаточность, 1 пациентка умерла от заболевания сердца) и 4,1 % в группе, получавшей трастузумаб (у 31 больной была застойная сердечная недостаточность). В исследовании N9831 этот показатель составил, соответственно, 0% и 2,9% (в группе трастузумаба у 20 больных была застойная сердечная недостаточность, 1 пациентка умерла от кардиомиопатии).
Результаты исследования BIG 01-01.
Число «событий» в группе, получавшей трастузумаб, составило 127, в контрольной группе – 220 (ОР 0,54). Приблизительно в 2/3 случаев первыми «событиями» были отдаленные метастазы. ОР развития отдаленных метастазов в группе, получавшей трастузумаб, в сравнении с контрольной группой, равнялось 0,49. ОР в отношении смерти оказалось статистически недостоверным (возможно, из-за малого срока наблюдения).
В контрольной группе была 1 смерть от заболевания сердца. Ни одной такой смерти не отмечено в группе, получавшей трастузумаб, хотя у 9 больных этой группы (0,54%) была тяжелая застойная сердечная недостаточность против отсутствия таких случаев в контрольной группе. Существенное уменьшение ФВ (на 10% или более до уровня <50%) отмечено у 7,1% больных, получавших трастузумаб, и у 2,2% пациентов контрольной группы. Все указанные различия по кардиальным осложнениям достоверны, кроме числа смертей от заболевания сердца.
Выводы.
Приведенные исследования свидетельствуют о значительном повышении выживаемости без «событий» в группах больных, принимавших трастузумаб. Дальнейшие исследования должны помочь установить оптимальные дозировки и сроки применения трастузумаба.
Источник.
Romond E. H., Perez E.A. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. Oct. 20, 2005; 353: 1673-84.
Piccart-Gebhart M. J. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med Oct. 20, 2005; 353: 1659-72.
|
|
|
|
|
|
|
