|
Силденафил эффективен при артериальной легочной гипертензии. |
|
21.12.05
|
Основным патофизиологическим механизмом развития артериальной легочной гипертензии (АЛГ) является эндотелиальная дисфункция, приводящая к нарушению синтеза таких вазодилататоров, как оксид азота (NO) и простациклин, и, напротив, к гиперпродукции вазоконстриктора эндотелина. Международный коллектив исследователей провел рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое испытание цитрата силденафила (sildenafil citrate), селективного ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа – основного фермента, метаболизирующего циклический гуанозинмонофосфат, который в свою очередь является вторичным мессенджером вазодилатирующего эффекта NO. Методы и ход исследования. Первоначальное 12-недельное испытание проведено в 53 центрах США, Мексики, Южной Америки, Южной Африки, Европы, Азии, Австралии и Израиля в течение с октября 2002 г. по ноябрь 2003 г. Включено 278 пациентов с симптоматической АЛГ (идиопатической или первичной, развившейся на фоне соединительнотканных заболеваний, либо не менее чем через 5 лет после хирургической коррекции врожденных системно-легочных шунтов). Обязательным критерием включения была способность больного выполнить тест 6-минутной ходьбы с дистанцией не менее 100 м, но не более 450 м. Силденафил или плацебо добавлялись к традиционной терапии (антикоагулянты, дигоксин, диуретики, антагонисты кальция и ингаляции кислорода). Применение таких современных средств, как аналогов простациклина – внутривенного эпопростенола (epoprostenol), внутривенного или ингаляционный илопроста (iloprost), подкожного трепростинила (treprostinil), антагониста рецепторов эндотелина перорального бозентана (bosentan) или L-аргинина запрещалось. Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1:1:1 на прием плацебо (n=70), 20 мг (n=69), 40 мг (n=68) и 80 мг (n=71) силденафила 3 раза в сутки. Первичным объектом эффективности служило изменение дистанции 6-минутной ходьбы через 12 недель вмешательства. Другими точками эффективности были изменения в среднем давлении в легочной артерии (ЛА), в оценке одышки по шкале Борга (где 0 – отсутствие одышки, 10 – максимальная одышка), в функциональном классе (ФК) АЛГ по ВОЗ (адаптированная как классы по NYHA) и времени от рандомизации до клинического ухудшения (смерти, трансплантации легких, госпитализации, добавлении других современных лекарственных препаратов). Статистический анализ выполнен как по намеченному лечению (intention-to-treat), так и по фактически полученному (per-protocol). Все пациенты, завершившие первичное 12-недельное испытание, затем были включены в этап длительной терапии, продолжавшийся не менее 1 года. При этом больные, первоначально получившие плацебо, 20 мг и 40 мг силденафила, стали получать по 40 мг силденафила 3 раза в сутки в течение 6 недель, а затем по 80 мг 3 раза в сутки до окончания исследования. Пациенты, первоначально получившие по 80 мг силденафила 3 раза в сутки, продолжили его принимать в той же дозе. Результаты. Исходные характеристики пациентов в группах были сходными. В большинстве случаев диагностирована первичная АЛГ (60-65%) и АЛГ на фоне болезней соединительной ткани (29-31%). 39% пациентов имели II ФК, 58% – III ФК по ВОЗ. Начиная с 4-й недели и до конца первичного испытания больные в группах вмешательства продемонстрировали значительный прирост дистанции теста с 6-минутной ходьбой в сравнении с контролем (на 45 м или 13% в группе 20 мг силденафила, на 46 м или 13,3% в группе 40 мг, на 50 м или 14,7% в группе 80 мг; все р<0,001). Анализ per-protocol также подтвердил указанные различия (р<0,001 для всех сравнений). Кроме того, у больных, принимавших силденафил в отличие от контроля обнаружено достоверное снижение среднего давления в ЛА (на 2,1; 2,6 и 4,7 мм рт.ст. соответственно в группах 20, 40 и 80 мг; р<0,001), легочного сосудистого сопротивления (на 122, 143 и 261 дин∙с∙см-5 соответственно; р<0,001) и повышение сердечного индекса (на 0,21; 0,24 и 0,37 л/мин/м2 соответственно; р=0,001). Также в группах вмешательства отмечено большая доля пациентов, улучшивших ФК по ВОЗ на 1 и выше (7% в контроле; 28% в группе 20 мг, р=0,003; 36% в группе 40 мг, р<0,001; 42% в группе 80 мг, р<0,001). К тому же частота госпитализаций по поводу ухудшения течения АЛГ в группе силденафила в целом была ниже, чем в контроле (3% против 10%; р=0,02). Однако субъективного улучшения одышки (по шкале Борга) за время первоначального испытания не отмечено. К февралю 2005 г. 230 пациентов принимали силденафил, по крайней мере, в течение 1 года. Однако 8 из них получили дополнительную терапию простаноидами или антагонистом рецепторов эндотелина. Анализ 222 больных показал устойчивый характер эффекта силденафила: через 12 недель дополнительного лечения прирост дистанции 6-минутной ходьбы составил 48 м (95% доверительный интервал [ДИ] 40-55 м), а через 12 месяцев – 51 м (95% ДИ 41-60 м). Прием препарата переносился хорошо. Большинство побочных реакций были легкими или умеренно выраженными. Только у 2 пациентов отмечены серьезные события, которые признаны связанными с терапией силденафилом: левожелудочковая дисфункция у больного, принимавшего 20 мг препарата, и постуральная гипотензия при приеме 40 мг препарата. За время наблюдения в группе плацебо один пациент умер от правожелудочковой недостаточности; в группе 20 мг силденафила скончался также 1 больной от легочной эмболии и уросепсиса; в группе 80 мг препарата умерло 2 пациента – от инфаркта миокарда и от пневмонии. Тем не менее, ни один летальный исход не был признан исследователями причинно связанным с изучаемым вмешательством. Выводы. Несмотря на то, что из-за недостаточно длительного периода наблюдения и относительно нетяжелой популяции пациентов с симптоматической АЛГ прием силденафила не привел к улучшению их выживаемости, такая терапия значительно улучшила толерантность к физической нагрузке, ФК по ВОЗ и гемодинамические параметры. Поскольку не получено доказательств дозозависимого эффекта в отношении первичной конечной точки, либо появления толерантности к приему препарата, авторы не исключают вероятности достаточно полного подавления активности фосфодиэстеразы 5-го типа уже при приеме низких доз силденафила. Источник. Galie N., Ghofrani H.A., Torbicki A. et al. Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 16 Nov. 16, 2005;353:2148-57. |
|
|
|
|
|