Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Силденафил эффективен при артериальной легочной гипертензии. Печатать
21.12.05
Основным патофизиологическим механизмом развития артериальной легочной гипертензии (АЛГ) является эндотелиальная дисфункция, приводящая к нарушению синтеза таких вазодилататоров, как оксид азота (NO) и простациклин, и, напротив,  к гиперпродукции вазоконстриктора эндотелина.
Международный коллектив исследователей провел рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое испытание цитрата силденафила (sildenafil citrate), селективного ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа – основного фермента, метаболизирующего циклический гуанозинмонофосфат, который в свою очередь является вторичным мессенджером вазодилатирующего эффекта NO. 

Методы и ход исследования.
Первоначальное 12-недельное испытание проведено в 53 центрах США, Мексики, Южной Америки, Южной Африки, Европы, Азии, Австралии и Израиля в течение с октября 2002 г. по ноябрь 2003 г. Включено 278 пациентов с симптоматической АЛГ (идиопатической или первичной, развившейся на фоне соединительнотканных заболеваний, либо не менее чем через 5 лет после хирургической коррекции врожденных системно-легочных шунтов). Обязательным критерием включения была способность больного выполнить тест 6-минутной ходьбы с дистанцией не менее 100 м, но не более 450 м. Силденафил или плацебо добавлялись к традиционной терапии (антикоагулянты, дигоксин, диуретики, антагонисты кальция и ингаляции кислорода). Применение таких современных средств, как аналогов простациклина – внутривенного эпопростенола (epoprostenol), внутривенного или ингаляционный илопроста (iloprost), подкожного трепростинила (treprostinil), антагониста рецепторов эндотелина перорального бозентана (bosentan) или L-аргинина запрещалось.
Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1:1:1 на прием плацебо (n=70), 20 мг (n=69), 40 мг (n=68) и 80 мг (n=71) силденафила 3 раза в сутки. Первичным объектом эффективности служило изменение дистанции 6-минутной ходьбы через 12 недель вмешательства. Другими точками эффективности были изменения в среднем давлении в легочной артерии (ЛА), в оценке одышки по шкале Борга (где 0 – отсутствие одышки, 10 – максимальная одышка), в функциональном классе (ФК) АЛГ по ВОЗ (адаптированная как классы по NYHA) и времени от рандомизации до клинического ухудшения (смерти, трансплантации легких, госпитализации, добавлении других современных лекарственных препаратов). Статистический анализ выполнен как по намеченному лечению (intention-to-treat), так и по фактически полученному (per-protocol).
Все пациенты, завершившие первичное 12-недельное испытание, затем были включены в этап длительной терапии, продолжавшийся не менее 1 года. При этом больные, первоначально получившие плацебо, 20 мг и 40 мг силденафила, стали получать по 40 мг силденафила 3 раза в сутки в течение 6 недель, а затем по 80 мг 3 раза в сутки до окончания исследования. Пациенты, первоначально получившие по 80 мг силденафила 3 раза в сутки, продолжили его принимать в той же дозе.
Результаты.
Исходные характеристики пациентов в группах были сходными. В большинстве случаев диагностирована первичная АЛГ (60-65%) и АЛГ на фоне болезней соединительной ткани (29-31%). 39% пациентов имели II ФК, 58% – III ФК по ВОЗ.
Начиная с 4-й недели и до конца первичного испытания больные в группах вмешательства продемонстрировали значительный прирост дистанции теста с 6-минутной ходьбой в сравнении с контролем (на 45 м или 13% в группе 20 мг силденафила, на 46 м или 13,3% в группе 40 мг, на 50 м или 14,7% в группе 80 мг; все р<0,001). Анализ per-protocol также подтвердил указанные различия (р<0,001 для всех сравнений).
Кроме того, у больных, принимавших силденафил в отличие от контроля обнаружено достоверное снижение среднего давления в ЛА (на 2,1; 2,6 и 4,7 мм рт.ст. соответственно в группах 20, 40 и 80 мг; р<0,001), легочного сосудистого сопротивления (на 122, 143 и 261 дин∙с∙см-5 соответственно; р<0,001) и повышение сердечного индекса (на 0,21; 0,24 и 0,37 л/мин/м2 соответственно; р=0,001). Также в группах вмешательства отмечено большая доля пациентов, улучшивших ФК по ВОЗ на 1 и выше (7% в контроле; 28% в группе 20 мг, р=0,003; 36% в группе 40 мг, р<0,001; 42% в группе 80 мг, р<0,001). К тому же частота госпитализаций по поводу ухудшения течения АЛГ в группе силденафила в целом была ниже, чем в контроле (3% против 10%; р=0,02). Однако субъективного улучшения одышки (по шкале Борга) за время первоначального испытания не отмечено.
К февралю 2005 г. 230 пациентов принимали силденафил, по крайней мере, в течение 1 года. Однако 8 из них получили дополнительную терапию простаноидами или антагонистом рецепторов эндотелина. Анализ 222 больных показал устойчивый характер эффекта силденафила: через 12 недель дополнительного лечения прирост дистанции 6-минутной ходьбы составил 48 м (95% доверительный интервал [ДИ] 40-55 м), а через 12 месяцев – 51 м (95% ДИ 41-60 м).
Прием препарата переносился хорошо. Большинство побочных реакций были легкими или умеренно выраженными. Только у 2 пациентов отмечены серьезные события, которые признаны связанными с терапией силденафилом: левожелудочковая дисфункция у больного, принимавшего 20 мг препарата, и постуральная гипотензия при приеме 40 мг препарата. За время наблюдения в группе плацебо один пациент умер от правожелудочковой недостаточности; в группе 20 мг силденафила скончался также 1 больной от легочной эмболии и уросепсиса; в группе 80 мг препарата умерло 2 пациента – от инфаркта миокарда и от пневмонии. Тем не менее, ни один летальный исход не был признан исследователями причинно связанным с изучаемым вмешательством.
Выводы.
Несмотря на то, что из-за недостаточно длительного периода наблюдения и относительно нетяжелой популяции пациентов с симптоматической АЛГ прием силденафила не привел к улучшению их выживаемости, такая терапия значительно улучшила толерантность к физической нагрузке, ФК по ВОЗ и гемодинамические параметры.
Поскольку не получено доказательств дозозависимого эффекта в отношении первичной конечной точки, либо появления толерантности к приему препарата, авторы не исключают вероятности достаточно полного подавления активности фосфодиэстеразы 5-го типа уже при приеме низких доз силденафила.
Источник.
Galie N., Ghofrani H.A., Torbicki A. et al.  Sildenafil Citrate Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 16 Nov. 16, 2005;353:2148-57.
Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Силденафил эффективен при артериальной легочной гипертензии.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав