|
Нейробластома – опухоль, встречающаяся преимущественно у детей раннего возраста. Для оценки ее прогноза используются несколько факторов, среди которых важную роль играют генетические факторы – статус амплификации онкогена MYNC и индекс ДНК. У пациентов из группы низкого риска общая выживаемость достигает 95%, в то время как в группе высокого риска этот показатель составляет менее 40% даже при активном противоопухолевом лечении. У >60% больных с нейробластомой высокого риска не наблюдается амплификации онкогена MYNC. Следовательно, имеются другие генетические нарушения, связанные с неблагоприятным прогнозом. При нейробластоме часто встречается потеря гетерозиготности (ПОГ), то есть, потеря одного аллеля в полиморфном локусе в плечах хромосом 1р и 11q. В нескольких работах было продемонстрировано, что при ПОГ в 1р36 и 11q23 прогноз менее благоприятен. Однако только ПОГ в 1р36 связана с амплификацией онкогена MYNC. Поэтому авторы настоящего исследования предположили, что дополнительным фактором неблагоприятного прогноза может служить ПОГ в 11q23.
Методы и ход исследования.
Исследование проведено с участием нескольких клиник США. В него было включено 915 больных, у которых нейробластома была диагностирована в 1985-2003 гг.
Использовалась международная система стадирования нейробластомы (International Neuroblastoma Staging System – INSS). Лечение зависело от трех факторов: возраста больного при постановке диагноза, стадии опухоли, статуса амплификации онкогена MYNC. К другим фаторам прогноза относили гистопатологическую категорию по Shimada и индекс ДНК.
Больные низкой группы риска (стадии INSS 1, 2 и 4S) получали только хирургическое лечение. Больные с промежуточным риском (с биологически благоприятными опухолями 3 стадии; младенцы со стадией 4 без амплификации MYNC) получали хирургическое лечение и адъювантную химиотерапию умеренной интенсивности.
В группе высокого риска (пациенты с биологически неблагоприятными опухолями 3 стадии, младенцы со стадией 4 с амплификацией MYNC, все пациенты в возрасте ≥1 года с 4 стадией) применялись неоадъювантная индукционная химиотерапия в высоких дозах с алкилирующими препаратами и препаратами платины, отсроченная резекция первичной опухоли, лучевая терапия на область первичной опухоли. У большинства пациентов этой группы использовались также режим миелоаблативной консолидирующей химиотерапии, после которой осуществлялось спасение аутологичными стволовыми клетками.
Статус амплификации онкогена MYNC определяли путем иммуногистохимической реакции, гибридизации с флюоресценцией in situ или методики Southern blotting.
Ткань опухоли проверялась на ПОГ в 1р36 и 11q23 с помощью набора меченых микросателлитных маркеров. В случае неясности получаемых при этом результатов применяли униплексную (uniplex) полимеразную цепную реакцию. Различали ПОГ при каждом маркере вдоль хромосомы 11 (ПОГ целой хромосомы 11) и ПОГ с маркерами на 11q с сохранением метериала 11р («несбалансированная» ПОГ, или ПОГ unb11q).
Специалисты, определявшие аллельный статус, не знали о характеристиках больного и об исходе заболевания.
Результаты.
Медиана срока наблюдения за больными составила 3,01 года. Медиана трехлетней бессобытийной и общей выживаемости составила, соответственно, 70% и 89%.
ПОГ в плече хромосомы 1р обнаружена в 209 опухолях (23%). Чаще всего делеция обнаруживалась в 1р36.3. Выявлена достоверная связь между ПОГ в 1р36 и следующими неблагоприятными факторами: 1) неблагоприятными факторами для возраста 1 год или старше, 2) 4 стадией INSS нейробластомы, 3) амплификацией MYNC, 4) неблагоприятной гистологией по Shimada, 5) диплоидностью, 6) высоким риском по системе Группы детских онкологов (Children’s oncology group).
ПОГ в плече хромосомы 11q23 обнаружена в 307 опухолях (34%), из них 50% – с ПОГ unb11q. Достоверной оказалась связь ПОГ в плече хромосомы 11q23 с двумя неблагоприятными факторами: 4 стадией INSS нейробластомы, неблагоприятной гистологией по Shimada, а также с одним благопритяным фактором – с гипердиплоидностью.
По данным однофакторного анализа ПОГ в 1р36 и в11q23 была связана со сниженной выживаемостью: | | Больные с ПОГ в 1р36 | Больные без ПОГ в 1р36 | Достоверность различий | Общая 3-летняя выживаемость | 64% | 85% | Достоверно | 3-летняя бессобытийная выживаемость | 47% | 77% | Достоверно |
| | Больные с ПОГ в 11 q23 | Больные без ПОГ в 11 q23 | Достоверность различий | Общая 3-летняя выживаемость | 77% | 82% | Недостоверно | 3-летняя бессобытийная выживаемость | 63% | 74% | Достоверно |
ПОГ unb11q была существенно связана со сниженной 3-летней общей и бессобытийной выживаемостью: | | Больные с ПОГ unb11q | Больные без ПОГ unb11q | Достоверность различий | Общая 3-летняя выживаемость | 66% | 83% | Достоверно | 3-летняя бессобытийная выживаемость | 50% | 74% | Достоверно |
Из двух предыдущих таблиц ясно, что прогноз при ПОГ unb11q менее благоприятен, чем при всех ПОГ в 11q23. В 40 случаях, в которых были как ПОГ в 1р36, так и ПОГ unb11q, 3-летняя бессобытийная выживаемость составила всего 36%.
Выводы.
ПОГ в 1р36 и ПОГ unb11q являются неблагоприятными фаторами прогноза, их следует учитывать при планировании будущих клинических испытаний различных методов лечения.
Источник.
E.F. Attiyeh et al. Chromosome 1p and 11q deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med. Nov. 24, 2005; 353: 2243-53.
|
