В ряде неконтролируемых пилотных исследований микофенолат мофетил (mycophenolate mofetil [ММ]), иммуносупрессор, одобренный для предотвращения реакции отторжения трансплантата, показал свою эффективность у больных с активным волчаночным нефритом (ВН), рефрактерным к стандартной терапии циклофосфамидом (ЦФ) и кортикостероидами (КС). Международный коллектив исследователей провел многоцентровое рандомизированное открытое контролируемое испытание, сравнивающее эффективность и безопасность перорального ММ и внутривенного (в/в) ЦФ для индукции ремиссии ВН.

Методы и ход исследования.
В испытание, проведенное с декабря 1999 г. по октябрь 2003 г. в 19 центрах США, было включено 140 больных системной красной волчанкой (СКВ), имевших не менее 4 диагностических критериев Американского Колледжа Ревматологов (1997). Критериями включения служили морфологически доказанный пролиферативный гломерулонефрит, классифицированный по ВОЗ как класс III (фокальный), IV (диффузный) или V (мембранозный), с признаками клинической активности, определенной, по крайней мере, по одному из следующих проявлений: появление снижения функции почек (креатинин >88,4 мкмоль/л), протеинурия (>500 мг в сутки), микрогематурия (>5 эритроцитов в поле зрения) или клеточные цилиндры, увеличение протеинурии при возрастании уровня креатинина, иммунные нарушения (антитела к ДНК или гипокомплементемия). При наличии менее тяжелых морфологических проявлений ВН (<III класса), обязательными показаниями к иммунодепрессии служили уровни креатинина >88,4 мкмоль/л или протеинурия >2 г/сутки. Критериями исключения были клиренс креатинина <30 мл/мин, содержание креатинина >265,2 мкмоль/л, тяжелые сопутствующие условия, препятствующие иммуносупрессивной терапии или требующие в/в введения антибиотиков, предшествующее лечение ММ или ЦФ в течение 12 месяцев или моноклональными антителами в течение 30 суток, беременность или лактация. 
Пациенты были рандомизированы на прием ММ (n=71) и ЦФ (n=69). Начальная доза ММ составляла 500 мг дважды в сутки, затем через 2 недели повышалась до 750 мг дважды в сутки и далее еженедельно постепенно увеличивалась до максимальной дозы в 1000 мг трижды в сутки, если содержание лейкоцитов было не менее 3000 в мм3. В/в ЦФ в виде ежемесячной пульс-терапии назначался с начальной дозы 0,5 г/м2 с повышением до максимальной в 1,0 г/м2. Корректировка дозы ЦФ проводилась при достижении через 7-10 дней после инфузии содержания лейкоцитов ≤2500 на м2 поверхности тела. Все больные получали терапию преднизоном в дозе 1 мг/кг/сутки с постепенным ее снижением на 10-20% в 1-2 недели с учетом клинического улучшения. При ухудшении экстраренальных проявлений СКВ могла применяться 3-дневная пульс-терапия метилпреднизолоном, либо повышение оральной дозы КС до 2 мг/кг/сутки.
Первичной конечной точкой испытания была запланирована частота достижения полной ремиссии через 24 недели вмешательства, определенная как возврат к нормальным значениям (±10% от нормы) креатинина, протеинурии и мочевого осадка. Вторичными точками считались неполная ремиссия через 24 недели (улучшение на 50% всех нарушенных почечных показателей без ухудшения >10% любых других параметров), улучшение функции почек и других лабораторных показателей (компонентов комплемента, уровня альбумина и титров анти-ДНК).  
Результаты.
Исходные клинико-демографические, морфологические и лабораторные характеристики пациентов в группах ММ и ЦФ были сходными: соответственно средний возраст – 32,5 и 31,0 лет, женщин – 61% и 65%, длительность заболевания – 44 и 59 месяцев, ВН III, IV и V классов 15%, 55%, 20% и 16%, 54%, 19%.
Через 12 и 24 недели 56 пациентов группы ММ и 42 группы ЦФ получили соответствующее по протоколу лечение. При анализе по намеченному лечению (7 больных из группы ММ и 15 из группы ЦФ были потеряны для наблюдения) 16 пациентов из 71, получивших ММ, и 4 пациента из 69, получивших ЦФ, достигли полной ремиссии (22,5% против 5,8% (разница в 95% доверительном интервале [ДИ] 5,6%-27,9%; р=0,005). При анализе по протоколу (при исключении данных потерянных больных) большая эффективность ММ в индукции ранней ремиссии ВН также подтверждалась (25,0% против 7,4%; разница в 95% ДИ 4,9%-30,3%; р=0,01). Частичная ремиссия отмечена у 21 пациента (29,6%) из группы ММ и у 17 пациентов (24,6%) из группы ЦФ (анализ по намеченному лечению; р=0,51). При объединении данных о полной и неполной ремиссиях преимущество ММ сохранялось (52,1% против 30,4%; р=0,009). Соответственно и число тех пациентов, которые не достигли ремиссии или прекратили назначенное вмешательство по любой причине, больше оказалось в группе ЦФ (69,6% против 47,9%; р=0,01). Тем не менее, существенных межгрупповых различий в каких-либо лабораторных показателях через 24 недели не получено.
Средняя переносимая доза ММ составила 2680 мг в сутки. При этом 63% пациентов достигли дозы 3000 мг/сутки. Кумулятивная доза ЦФ через 3 месяца была 3430±355 мг, через 6 месяцев – 7302±1695 мг. Средняя доза ЦФ у больных с полной ремиссией составила 909 мг/м2 в месяц, с неполной – 746±174 мг/м2 и 725±190 мг/м2 при отсутствии ответа. Дозы преднизона в обеих группах в начале вмешательства, через 12 и 24 недели достоверно не различались.
В группе ЦФ зарегистрировано 3 летальных исхода (2 – во время вмешательства и 1 – после отказа от него). Тяжелые инфекционные осложнения также отмечены только при терапии ЦФ. Прием ММ снижал риск гнойных инфекций (относительный риск в сравнении с ЦФ 0,36; р=0,03), как и частоту госпитализаций по поводу рвоты и обезвоживания (5 случаев в группе ЦФ). Однако при лечении ММ чаще отмечалась диарея (15 случаев против 2 в группе ЦФ), но только у 3 пациентов это потребовало снижения дозы до 1750 мг в сутки. Гематологические токсические нарушения в обеих группах были не частыми, в основном лимфоцитопения.
После прекращения испытания, хотя проспективные лабораторные данные были получены не у всех участников, длительность наблюдения была одинаковой в группах ММ и ЦФ (36,2 и 37,2 месяцев). При этом частота обострений ВН оказалась одинаковой (по 8 случаев), а частота почечной недостаточности и смерти была в 2 раза ниже в группе ММ (8 случаев против 15), но не достигла статистической достоверности.  
Выводы.
В данном 24-недельном испытании у пациентов СКВ с активным ВН применение ММ оказалось более эффективным, чем в/в ЦФ в индукции ремиссии нефрита и имело более безопасный терапевтический профиль.
Остается неясными такие вопросы как частота обострения ВН после его ремиссии, необходимая поддерживающая доза ММ и длительность такой терапии.
Источник.
Ginzler E.M., Dooley M.A., Aranow C. et al. Mycophenolate Mofetil or Intravenous Cyclophosphamide for Lupus Nephritis. N Engl J Med. Nov. 24, 2005;353:2219-28