|
|
|
|
Результаты многоцентрового исследования адъювантной высокодозной химиотерапии рака молочной железы высокого риска. |
|
|
28.12.05
|
При раке молочной железы (РМЖ) прогноз тем хуже, чем больше лимфатических узлов подмышечной области поражено метастазами. У больных с поражением ³ 10 лимфатических узлов прогноз весьма неблагоприятен. Обычные схемы химиотерапии приносят у них лишь небольшое повышение выживаемости. Потенциально выживаемость могут повысить схемы высокодозной химиотерапии.Их проведение стало возможным благодаря поддержке путем введения аутологичного костного мозга или клеток-предшественников из периферической крови. В 1990-х годах предпринято несколько рандомизированных исследований по высокодозной адъювантной химиотерапии РМЖ. Однако в большинстве из них проводился только один цикл высокодозной химиотерапии – после 4-6 циклов обычной адъювантной химиотерапии. Ни в одном из этих исследований не показано повышения выживаемости в экспериментальных группах, хотя при совокупном анализе их результатов все-таки в этих группах выявлено повышение выживаемости, свободной от заболевания.
Методы и ход исследования.
Настоящее исследование проведено в нескольких клиниках Германии с 1994 г. В него включались больные в возрасте 18-60 лет (средний возраст около 48 лет) с метастазами РМЖ в более чем 9 подмышечных лимфатических узлов. Химиотерапию начинали не позднее 42 дней от первичной операции.
В экспериментальной группе (201 женщина) больные получали 2 индукционных цикла эпирубицина и циклофосфамида. Эпирубицин вводился в виде 1-часовой инфузии в дозе 90 мг/м2, после чего вводился циклофосфамид в дозе 600 мг/м2 в течение 1-2 часов. Одновременно с инфузией циклофосфамида внутривенно инъецировали препарат местно в дозе 20% от дозы циклофосфамида, его инъекции повторяли через 4 и 8 часов позднее. Это лечение повторяли через 2 недели с поддержкой фактором роста (филграстим 5 мкг/кг массы тела) с 5-го по 12-й день. После 2-го курса филграстим назначали в дозе 5 мкг/кг со 2-го дня. Стволовые клетки периферической крови собирались приблизительно на 8-10 дни, в зависимости от уровня CD34-позитивных клеток.
Затем осуществляли высокодозный цикл: эпирубицин вводился в виде 1-часовой инфузии в дозе 90 мг/м2, в день -5 (т.е., за 5 дней до трансплантации стволовых клеток), после которого вводили циклофосфамид в дозе 1000 мг/м2 от -5 до -3 дня в виде 2-3 часовых инфузий, после которого вводили тиотепа 133 мг/м2 от -5 до -3 дня в виде 2-3 часовых инфузий. Одновременно с инфузией циклофосфамида внутривенно инъецировали препарат местно в дозе 20% от дозы циклофосфамида, его инъекции повторяли через 4 и 8 часов позднее. Стволовые клетки периферической крови вводили в «нулевой» день (т.е., в день введения стволовых клеток). Лечение филграстимом начинали в 1-й день после трансплантации. Через 3 недели тандемный высокодозный цикл повторяли.
Обычная химиотерапия (202 больных) включала 4 цикла эпирубицина (90 мг/м2) и циклофосфамида (600 мг/м2), а затем – 3 курса циклофосфамида (600 мг/м2), метотрексата (40 мг/м2) и фторурацила (600 мг/м2). Поддержку препаратом месна осуществляли по обычной методике. Все циклы были однодневными, их проводили с интервалом не 3, а 2 недели («интенсивная по времени» химиотерапия). Филграстим назначали в дозе 5 мкг/кг массы тела с 5-го по 12-й день (т.е. в интервале между циклами).
Через 4 недели после завершения химиотерапии всем больным проводилась лучевая терапия на грудную клетку, молочную железу, а также на подключичные и надключичные ямки в общепринятых дозах. Затем при эстроген-положительных РМЖ назначался тамоксифен в ежедневной дозе 20 мг до 5 лет.
Средний срок наблюдения ко времени анализа результатов составил 48,6 месяцев.
Контрольные обследования больных проводили каждые 3 месяца в течение 1-го года, каждые 6 месяцев в течение 2-го года, в последующем – ежегодно. Если больной ранее проводили орган-сохраняющую операцию на молочной железе, то в первый год наблюдения маммографию выполняли 1 раз в полгода, затем – ежегодно. С такой же частотой проводили рентгенографию органов грудной клетки и ультразвуковое исследование печени. Сцинтиграфия скелета, а также другие радиологические методики применяли только при наличии соответствующих симптомов. Связанную с лечением смертность и частоту побочных эффектов оценивали при первом контрольном обследовании.
Главным критерием сравнения эффективности лечения служила «бессобытийная» выживаемость, которую определяли как выживаемость без рецидивов или без случаев обусловленной лечением смерти. Второстепенным критерием служила общая выживаемость. Токсические эффекты лечения оценивали по общим критериям токсичности Национального института рака США. Качество жизни изучали во время химиотерапии приблизительно у 200 первых больных по опросникам Европейской организации по исследованиям и лечению рака C30.
Результаты.
Медиана «бессобытийной» выживаемости составила в группе высокодозной химиотерапии 76,1 мес., а в группе обычной химиотерапии – 40,6 мес. Вероятность «бессобытийной» выживаемости через 4 года после проведения лечения составила в группе высокодозной химиотерапии 60%, а в группе обычной химиотерапии – 44% (различие статистически достоверно). Вероятность общей выживаемости через 4 года после проведения лечения составила соответственно 75% и 70% (различие статистически достоверно).
Токсические эффекты в группе обычной химиотерапии были в целом умеренными. Токсическими эффектами 3-4 степеней чаще всего были тошнота, рвота, боли, реакции кожи. Фебрильная нейтропения наблюдалась всего у 2% больных. Клинических или эхокардиографических признаков кардиотоксичности в этой группе не было выявлено.
В группе высокодозной химиотерапии, в отличие от больных, получивших обычную химиотерапию, гораздо чаще (у 70%) наблюдалась фебрильная нейтропения. Тяжелые осложнения со стороны сердца выявлены у 1% больных из группы высокодозной химиотерапии. Случаев смерти, обусловленных лечением, не наблюдалось ни в одной из групп.
Во время высокодозной химиотерапии качество жизни было существенно хуже, чем во время обычной химиотерапии, но в пределах 3 недель после окончания второго цикла высокодозной химиотерапии качество жизни у больных восстанавливалось.
Ретроспективный анализ показал, что положительный эффект высокодозной химиотерапии был более выраженным у молодых больных (<35 лет), при крупных опухолях (≥4 см), при низкодифференцированных РМЖ, а также при опухолях без гормональных рецепторов.
Выводы.
Результаты настоящего исследования свидетельствуют о большей эффективности высокодозной химиотерапии по сравнению с обычной.
Этот вывод не соответствует разочаровывающим результатам, полученным при предыдущих испытаниях высокодозной химиотерапии. Отчасти это расхождение можно объяснить более строгим отбором больных, проводившимся в настоящем исследовании: во многие предыдущие работы включали пациенток с 4-9 пораженными лимфатическими узлами. Вторым объяснением могут служить особенности ритма введения химиопрепаратов, их дозировки и состава циклов в настоящем исследовании.
Источник.
U.A. Nitz et al. Comparison of rapidly cycled tandem high-dose chemotherapy plus peripheral-blood stem-cell support versus conventional chemotherapy for adjuvant treatment of high-risk breast cancer: results of multicentre phase III trial. Lancet 2005; 366: 1935-44. |
|
Главная страница  Онкология Результаты многоцентрового исследования адъювантной высокодозной химиотерапии рака молочной железы высокого риска.
|
|
|
|
|
