|
Талидомид задерживает ремоделирование миокарда? |
|
28.12.05
|
В ряде исследований показано, что маркеры воспаления играют важную роль в развитии ремоделирования миокарда при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Норвежские ученые решили оценить эффективность талидомида (thalidomide), седативного и противорвотного препарата, обладающего потенциальными противовоспалительными, иммуномодулирующими и стабилизирующими матрикс миокарда свойствами, в улучшении функции левого желудочка (ЛЖ) у больных ХСН. Методы и ход исследования. В рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое испытание в 2002-2003 гг. включено 56 пациентов (средний возраст 66 лет), имеющих ХСН II-III классов по NYHA не менее 6 месяцев, фракцию выброса (ФВ) ЛЖ <40% (средняя 25%) и стабильные дозы оптимально подобранных препаратов в течение последних 3 месяцев при гемодинамической и клинической стабильности. Исключались больные, перенесшие острый коронарный синдром в течение предыдущих 6 месяцев, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания, повышение печеночных маркеров (билирубина и трансаминаз) более 2 раз от нормы, любую форму нейропатии. Причинами ХСН, по данным клиники, коронарографии и эхокардиографии, в 38 случаях была коронарная болезнь сердца (КБС), в 17 – дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) и в одном – клапанный порок сердца. Участники были рандомизированы на получение талидомида (Sauramide, Penn. Pharmaceuticals; n=28) в стартовой дозе 25 мг/сутки с ее удвоением каждые 2 недели до целевой в 200 мг/сутки или плацебо (n=28). Первичной конечной точкой запланировано изменение ФВ ЛЖ через 12 недель испытания, оцененной по радионуклидной вентрикулографии. Вторичными точками выступили изменения: конечно-диастолического объема (КДО) ЛЖ, ФВ правого желудочка (ПЖ), клинической оценки по NYHA, качества жизни по Миннесотскому опроснику и опроснику Мак Мастера (the Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire и the McMaster Overall Treatment Evaluation questionnaire), уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), маркеров воспаления – фактора некроза опухолей α (TNF-α) и его растворимого рецептора типа I (sTNF-RI), интерлейкина 10 (ИЛ-10), а также матричной металлопротеиназы 2 (MMP-2) и тканевого ингибитора ММР (TIMP)-1. Длительность вмешательства составила 12 недель. Результаты. Исходные клинико-демографические, инструментальные и лабораторные характеристики пациентов в группах были сопоставимы. 6 пациентов из группы талидомида досрочно прекратили вмешательство: один человек внезапно умер, у остальных развились побочные реакции (экзантема, усиление одышки, синкопе, запор). В контроле из испытания выбыло двое: один из-за развития инфаркта миокарда, другой из-за головной боли. Из больных, завершивших исследование, дозы препарата в 200 мг/сутки достигло 25 участников (93%). Средняя доза талидомида составила 146±14 мг против 193±5 мг в контроле (р<0,001). В группе вмешательства отмечено значительное увеличение ФВ ЛЖ (примерно на 7 пунктов с 23,5% до 31,6%; р<0,01), в то время как в контроле улучшения не было. При этом полезный эффект препарата в большей степени проявился среди пациентов с ДКМП (ФВ ЛЖ выросла с 19,9% до 35,0%; р<0,01), чем у больных с КБС (с 25,6% до 29,2%; р=0,2). Кроме того, в сравнении с плацебо, талидомид достоверно снизил КДО ЛЖ (с 216 до 157 мл/м2; р<0,01) и уменьшил частоту сердечных сокращений (с 66 до 56 в минуту; р<0,001) без изменений продолжительности интервалов PR, QT, длительности комплекса QRS и концентрации норадреналина. При анализе влияния терапии на иммунологические параметры отмечено снижение содержания общего числа лейкоцитов (на 0,9×109/л; р<0,01 к исходному; р=0,06 в сравнении с плацебо) за счет снижения нейтрофилов (на 1,2×109/л; р<0,001 к исходному; р<0,01 в сравнении с плацебо). Уровни TNF-α и sTNF-RI достоверно повысились только в группе талидомида, причем соотношение TNF-α/sTNF-RI также достоверно выросло. Напротив, содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-10 значительно уменьшилось как к исходному, так и в сравнении с плацебо (р<0,01 для обоих сравнений). Концентрация продукта деградации матрикса ММР-2 существенно снизилась только в группе вмешательства, в то время как, уровень TIMP-1 не изменился (а в группе плацебо увеличился). Достоверного влияния на другие вторичные конечные точки (ФВ ПЖ, качество жизни, концентрацию NT-proBNP) прием препарата не оказал. Побочные реакции зафиксировали 16 пациентов, принимавших талидомид. Из них наиболее серьезными были госпитализации по поводу ухудшения ХСН и синкопе. Изменений в уровне гемоглобина, тромбоцитов, электролитов, креатинина и печеночных ферментов не отмечено, за исключением небольшого, но достоверного, снижения γ-глютамилтранферазы. 6 участников с наибольшим приростом ФВ ЛЖ были обследованы через год после прекращения приема препарата. У всех ФВ возвратилась к исходному уровню, а КДО ЛЖ стал даже больше исходного, однако сроки и темпы такого возврата установлены не были. Выводы. В этом небольшом и краткосрочном испытании с использованием суррогатных конечных точек прием талидомида привел к значительному улучшению функции ЛЖ у больных со стабильной ХСН, получающих оптимальную стандартную терапию. Необходимо крупное исследование эффективности и безопасности данного препарата, также как определение его оптимальной дозы и уточнение механизма действия. Источник. Gullestad L., Ueland T., Fjeld J.G. et al. Effect of Thalidomide on Cardiac Remodeling in Chronic Heart Failure Results of a Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Circulation. Nov. 29, 2005;112:3408-3414. |
|
|
|
|
|