Обзоры мировых
медицинских журналов
на русском языке (архив)
Разделы
Главная страница
Внутренние болезни
Акушерство и гинекология
Педиатрия
Неонатология
Инфекционные болезни
Интенсивная терапия
Кардиология
Неврология и нейрохирургия
Онкология
Гастроэнтерология
Клинические случаи
Поиск

Нейропсихиатрические побочные эффекты эфавиренца соответствуют его концентрации в крови. Печатать
18.01.06
Ненуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы эфавиренц (efavirenz) является важным препаратом первой линии лечения ВИЧ/СПИДа, который однако отличается выраженной нейро и психотоксичностью. Группа исследователей из Испании сделала попытку определить, может ли мониторинг концентрации препарата в плазме предсказать его токсическое действие на ЦНС. Результаты их продольного исследования опубликованы в декабрьском номере журнала Clinical Infectious Diseases.

Методы и ход исследования.
В исследование включались ВИЧ-инфицированные взрослые старше 18 лет, лечившиеся в университетской клинике в Аликанте, Испания, клинически стабильные в течение 3-х месяцев и с положительным вирусологическим ответом (РНК ВИЧ менее 50 копий на мл), получающие два нуклеотидных ингибитора обратной транскриптазы минимум 6 мес., с уровнем приверженности к антиретровирусной терапии (АРТ) не менее 95% и отсутствием активных оппортунистических инфекций или острых болезней. Среди критериев исключения – анамнез психиатрических заболеваний, депрессии, прием психиатрических медикаментов или метадона к моменту включения в исследование. Выбор препаратов лечащими врачами осуществлялся без знания результатов исследования фармакокинетики. Состояние больного исследовалось при включении в испытание и далее каждые три месяца. С помощью опросника, включающего основные признаки токсического воздействия эфавиренца, у больных определялась токсичность соответственно классификации ВОЗ, подсчитывались СД4 ( методикой проточной цитометрии) и определялась вирусная нагрузка. С помощью жидкостной хроматографии определялась концентрация препарата в крови.
Результаты.
Всего в исследование вошло 17 пациентов (медиана возраста 40 лет – от 29 до 68 лет). 82.4% (14 человек) составили мужчины, 95% - лица белой расы. У 8 (47.1%) отмечена сопутствующая инфекция вирусом гепатита С (ВГС). Медиана длительности ВИЧ-инфекции  составила 8 лет (от 2 до 16 лет). СПИД отмечен у 8 больных (47%). Медиана длительности АРТ - 18 мес. (от 6 до 27 мес.). Средний подсчет СД4 на 1 мкл составил 416.9±205.41. Все больные получали эфавиренц в комбинациях с зидовудином и ламивудином (68.7%), ставудином и ламивудином (11.8%), диданозином и ламивудином (11.8%) или без ламивудина (11.8%). Приверженность АРТ превышала 90% у 16 из 17 больных. У всех пациентов супрессия ВИЧ сохранялась, с повышением среднего числа СД4 клеток на 1 мкл с 416.9±205.41 до 526.6±292.55 (р=0.007).
Набор АРТ-препаратов не менялся  в течение 18 мес. исследования  у 13 больных (76.5%), оставшиеся четверо меняли препараты вследствие токсических эффектов. Нейропсихиатрические симптомы наблюдались у 58.8%, включая: головокружение у 6 больных (35.3%), бессонницу или нарушение сна – у 5 (29.4%), нарушение концентрации и распределения внимания – у 2 (11.8%), депрессию – у 2 (11.8%). По одному больному отмечали навязчивые состояния (обсессии), дремотность, раздражительность, слабость. У 6 из 10 больных эти симптомы были легкими (первая степень по ВОЗ), у   4 (23.5%) – умеренные или тяжелые (вторая степень и выше по ВОЗ); у последних  препарат был отменен на 6-13 месяце испытания. Основными причинами отмены эфавиренца были депрессия (в одном случае с суицидальными тенденциями), нарушения концентрации и внимания, обсессивные состояния. Общая длительность лечения эфавиренцем к моменту отмены препарата составила от 16 до 34 мес. Не было связи между развитием нейропсихиатрических симптомов и полом, инфекцией ВГС, массой тела.
Концентрация эфавиренца в крови определялась всего 58 раз. Медиана составила 3 измерения на одного пациента (от 3 до 5) при медиане взятия крови – 12 часов после приема препарата (от 9 до 13 часов). Концентрация эфавиренца колебалась от 0.62 мкг/мл до 12.59 мкг/мл (в среднем 4.12±2.51мкг/мл). Коэффициент вариации на одного пациента составил 2.29% (от 5.79 до 74.3%) в течение 6 мес. (умеренная вариабельность),  60.96% – между разными пациентами (большая вариабельность).  Пациенты с большим весом тела имели тенденцию к меньшей концентрации эфавиренца в крови: 5.01±3.45мкг/мл при массе до 60 кг против 3.52±1.6мкг/мл при массе больше 60кг (р=0.07). Не было значимой разницы в концентрации эфавиренца в крови между мужчинами и женщинами, больными с ко-инфекцией ВГС или без. У пациентов с признаками токсичности со стороны ЦНС средняя концентрация эфавиренца была выше, чем у больных без такой симптоматики: 5.10±2.15мкг/мл против 2.79±1.31мкг/мл (р=0.024).
В ходе анализа данных определялась площадь под рабочей характеристической кривой (AUC) для разных уровней эфавиренца. Уровень 2.74 мкг/мл предсказывал токсичность препарата на ЦНС со специфичностью 72% и чувствительностью в 90.9%. AUC составила 0.839 (95% ДИ, 0.73-0.95; р<0.0001). Пациенты с концентрацией эфавиренца выше 2.74мкг/мл в какой-либо момент исследования в 5.68 раз чаще имели осложнения со стороны ЦНС (95%ДИ, 1.97-16.37; р=0.000001). Десять (83.3%) из 12 проб, полученных от 4 пациентов, прекративших прием препарата вследствие токсичности, были выше 2.74мкг/мл. При многофакторном анализе с учетом концентрации эфавиренца в плазме, массы тела и инфекции ВГС, только концентрация эфавиренца значимо ассоциировалась с нейропсихиатрической токсичностью.
Выводы.
Исследование показало относительно высокий риск развития нейропсихиатрических осложнений при длительном лечении эфавиренцем (58.8%). При этом частота осложнений соответствовала концентрации препарата в крови.
Таким образом, мониторинг концентрации эфавиренца в плазме может помочь идентифицировать пациентов с большей концентрацией препарата, имеющих повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.
Выводы авторов данного исследования звучат гораздо более пессимистично, чем выводы американского исследования на ту же тему (см Нейропсихологическая токсичность эфавиренца является преходящей.)
Источник.
Prediction of Neuropsychiatric Adverse Events Associated with Long-Term Efavirenz Therapy, Using Plasma Drug Level Monitoring.  Felix Gutierrez et al.  Clin Infect Dis. December 2005; 41:1648–53

Главная страница arrow Гастроэнтерология arrow Нейропсихиатрические побочные эффекты эфавиренца соответствуют его концентрации в крови.
Ваше мнение
Нужны ли российским больницам отделения экстренной помощи?
  
Если Вы ответили положительно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если Вы ответили отрицательно, то как Вы можете это аргументировать?
  
Если у Вас есть другие соображения по данному вопросу, пишите на адрес mail.medmir.com, указав