|
Лечение ВИЧ: режим на основе тенофовира превосходит таковой на основе ламивудина. |
|
15.02.06
|
Краеугольный камень во всей высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) – подбор такой комбинации препаратов, которая бы хорошо переносилась и активно подавляла размножение вируса. В качестве первой линии ВААРТ сейчас рекомендованы сочетания ненуклеотидного ингибитора обратной транскриптазы эфавиренца (efavirenz) с зидовудином (zidovudine) и ламивудином (lamivudine) или с тенофовиром дизопроксил фумаратом (ДФ) [tenofovir disoproxil fumarate] и эмтрицитабином (emtricitabine) (все – нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы). В New England Journal of Medicine опубликованы результаты сравнительного испытания указанных режимов ВААРТ, проведенного международной группой Study 934. Методы и ход исследования. Проспективное рандомизированное многоцентровое открытое испытание проходило во Франции, Германии, Италии, Испании, Великобритании и США. Критерии включения: взрослые (≥18 лет), не получавшие АРТ в прошлом, нагрузка РНК ВИЧ >10 000 копий на 1мл, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥50мл/мин, аминотроансферазы не более, чем в 3 раза выше нормы, билирубин <25.65мкмоль/л, нейтрофилы ≥1000/мкл, гемоглобин ≥ 80г/л, тромбоциты ≥50 000 на куб. мм, амилаза не более, чем в 1.5 раза выше нормы, фосфор сыворотки ≥0.71мМ/л. Больные не включались в исследование, если в пределах 30 дней до включения появлялись состояния, указывающие на СПИД (кроме числа CD4), если они одновременно принимали нефротоксические препараты или прпепараты, взаимодействующие с эфавиренцем, в случае беременности и лактации, клинически значимых болезней почек или костей, рака (кроме саркомы Капоши и базально-клеточной карциномы) или ожидаемого выживания менее одного года. Исследование было продлено с 48 до 144 недель. Больных рандомизировали в отношении 1:1 на два режима: эфавиренц 600мг + тенофовир ДФ 300мг + эмтрицитабин 200мг раз в сутки, лучше на ночь (группа тенофовир/эмтрицитабин), и эфавиренц 600мг раз в день + комбинированный препарат зидовудин 300мг и ламивудин 150 мг два раза в сутки (группа зидовудин/ламивудин). В случае осложнений со стороны ЦНС эфавиренц заменяли на невирапин по 200 мг два раза в день. Пациентов обследовали до вступления в исследование, в начале его, на 2, 4, 8 неделях и далее каждые 8 недель на протяжении 48 недель; в случае выхода из исследования – через 30 дней после отмены препаратов. К 48-й неделе 100 участникам произведена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия для оценки липодистрофии. Основная конечной точкой служил процент пациентов, у которых нагрузка РНК ВИЧ к 48-й неделе снижалась до <400 копий на 1мл. Вторичные конечные точки – снижение нагрузки ВИЧ РНК менее 50 на 1мл и изменения подсчета CD4 клеток к 48 неделе. Результаты. С июля 2003 г. по январь 2004 г. в 67 центрах были рандомизированы 517 пациентов. 19 пациентам эфавиренц поменяли на невирапин в связи с побочными эффектами. По 11 человек в каждой группе обнаружили мутацию ВИЧ, ассоциированную с резистентностью к эфавиренцу. К 48 неделе 206 человек в группе тенофовир-эмтрицитабин (84%) против 177 (73%) в группе зидовудин/ламивудин достигли и удерживали упрвень РНК ВИЧ <400 копий на 1мл (95% доверительный интервал для разницы [ДИ] 4%-19%, р=0.002). По вторичным конечным точкам результаты в группе тенофовир/эмтрицитабин также лучше: у 194 пациента (80%) группы тенофовир-эмтрицитабин и 171 (70%) из группы зидовудин/ламивудин имели вирусную нагрузку < 50 копий на 1мл (95% ДИ 2%-17%, р=0.02). При анализе по назначенному лечению (intention to treat) получены сходные результаты. Достижение нагрузки ВИЧ РНК <400 копий отмечено у 81% участников в группе тенофовир/эмтрицитабин против 70% в группе зидовудин/ламивудин (95% ДИ, 3%-18%, р=0.005); для ВИЧ РНК менее 50 соответственно – 77% против 68%, 95%ДИ, 1%-16%; р=0.03). Прирост CD4 также был значительно выше в группе тенофовир/эмтрицитабин: в среднем в абсолютном количестве 190 против 158 клеток на куб. мм (95%ДИ, 9-55; р=0.002; медиана процентного содержания CD4 – 81% против 70% соответственно, р=0.02). Средняя приверженность лечению (по подсчету таблеток) оказалась выше в группе тенофовир/эмтрицитабин, чем в группе сравнения: 90% против 87% (р=0.04). Генотипирование было проведено 35 пациентам. В целом, различий между группами не было. Не было статистически значимых различий и в проценте больных с подъемом концентрации вируса ("вирусная отдача" – более 400 копий на 1мл): 3% (7 больных) в группе зидовудин/ламивудин и 1% (2 больных) в группе тенофовир/эмтрицитабин; р=0.11. Мутация резистентности развилась у 2 пациентов в группе тенофовир/эмтрицитабин и 7 в группе зидовудин/ламивудин, однако ни одной мутации K65R (происходит под воздействием тенофовира) в группе тенофовир/эмтрицитабин не наблюдалось. Побочные эффекты отмечены у 163 пациентов (63%) группы тенофовир/эмтрицитабин и у 161 больных (63%) группы зидовудин/ламивудин. Лабораторные нарушения встретились у 142 больных (56%) из группы тенофовир/эмтрицитабин и у 142 (57%) из группы зидовудин/ламивудин. Прекращение приема препаратов в связи с побочными эффектами чаще происходило в группе зидовудин/ламивудин, самой частой причиной была анемия (14% против 0%, соответственно, р<0.001). Гемоглобин падал с медианы в 138 г/л (108-160) до 69 г/л (37-93). Явных сопутствующих состояний, способствующих анемии, обнаружено не было. Со стороны почек частота осложнений не различалась. Наблюдалась гиперпигментация (7 больных в группе тенофовир/эмтрицитабин и 4 в группе зидовудин/ламивудин – все случаи были нетяжелыми кроме одного в первой группе). Прирост холестерина и липопротеинов высокой плотности в группе тенофовир/эмтрицитабин был меньше. Прирост веса от базового уровня к 48 неделе в группе тенофовир/эмтрицитабин составил 2.1 кг, в группе зидовудин/ламивудин – 1.1 кг (р=0.14). Общий уровень жировой ткани в группе зидовудин/ламивудин был к 48 неделе ниже – медиана 6.9 кг против 8.9кг (р=0.03). Выводы. Исследование показало, что комбинация тенофовир ДФ + эмтрицитабин + эфавиренц превосходит комбинацию зидовудин/ламивудин + эфавиренц по вирусологическому ответу, по приросту CD4 клеток и по переносимости. Необходимость приема препаратов один раз в сутки безусловно будет положительно влиять на приверженность лечению. Источник. Joel E. Gallant et al. Tenofovir DF, Emtricitabine, and Efavirenz vs. Zidovudine, Lamivudine, and Efavirenz for HIV. N Engl J Med. Jan. 19, 2006;354:251-60 |
|
|
|
|
|