Лучевая терапия (ЛТ) уже давно является стандартным методом лечения местно-распространенных раков головы и шеи. В последние годы для повышения ее эффективности применяли различные модификации подведения дозы ЛТ, а также сочетание ее с химиотерапией. Однако применение химиотерапии при местно-распространенных раках головы и шеи довольно часто вызывает токсические осложнения, что особенно нежелательно у ослабленных пациентов и при тяжелых сопутствующих заболеваниях. С 1999 г. стали появляться сообщения о применении цетуксимаба для лечения таких больных. Цетуксимаб – это препарат из моноклональных антител против лиганд-связывающего домена EGFR (epidermal growth factor receptor – рецептор эпидермального фактора роста). Известно, что в клетках эпителиальных раков данный рецептор (EGFR) чрезмерно активируется, а его блокада ведет к радиосенсибилизации этих клеток. Предварительное исследование показало, что совместное применение цетуксимаба и ЛТ при местно-распространенных раках головы и шеи хорошо переносится. Кроме того, у всех пролеченных таким образом больных была отмечена полная или частичная регрессия опухоли. Методы и ход исследования. Для более точного суждения о возможностях такой сочетанной терапии предпринято международное рандомизированное испытание 3 фазы. Всего в данное испытание включено 424 пациента с местно-распространенными раками головы и шеи (с раками ротоглотки, гортани и гортаноглотки) и с функциональным статусом (по Карновскому) не ниже 60. Их рандомизировали в 2 группы. Контрольная группа (213 больных, средний возраст 58 лет) получали только ЛТ, экспериментальная группа (211 больных, средний возраст 56 лет) получали ЛТ в сочетании с цетуксимабом. Применялись следующие три возможных режима ЛТ (на область первичной опухоли): 1) суммарная доза 70 Гр фракциями по 2 Гр 1 раз в день, 5 фракций в неделю в течение 7 недель; 2) суммарная доза 72-76,8 Гр ежедневными фракциями по 1,2 Гр 2 раза в день, 10 фракций в неделю, в течение 6-6,5 недель; 3) суммарная доза 72 Гр фракциями по 1,5-1,8 Гр с использованием методики одновременного прицельного дополнительного облучения (concomitant boost): в течение 3,6 недель ЛТ проводили ежедневными фракциями по 1,8 Гр 1 раз в день, в таком режиме доза доводилась до 32,4 Гр; другую часть курса ЛТ осуществляли по 2 фракции в день, причем одна из этих фракций – с прицельным облучением зоны опухоли. Шейные лимфатические узлы без признаков метастатического поражения облучались в суммарной дозе 50-54 Гр. Явные метастазы в лимфатических узлах облучались в суммарной дозе 60 Гр. В экспериментальной группе цетуксимаб вводили за 1 неделю до начала ЛТ в виде двухчасовой внутривенной инфузии в дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела, после чего в течение всего курса ЛТ осуществляли инфузии этого препарата еженедельно по 250 мг/м2 в течение 1 часа. Перед введениями цетуксимаба осуществляли премедикацию в виде внутривенного введения 50 мг дифенгидрамина (diphenhydramine) или эквивалентного ему антагониста Н1-гистаминовых рецепторов. При первом введении цетуксимаба выполняли сначала его пробную инфузию в дозе 20 мг в течение 10 мин. Дальнейшее введение его проводили через 30 минут при отсутствии тяжелых реакций гиперчувствительности. Главным критерием сравнения эффективности лечения в двух названных группах служил срок, в течение которого отсутствовали рецидив или прогрессирование (местные или в регионарных лимфатических узлах). Второстепенными критериями сравнения являлись: общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования, общая частота положительных ответов на лечение, а также токсичность лечения. Медиана наблюдения за больными составила 54 месяца. Результаты.Критерий сравнения | Группа ЛТ (контрольная) | Группа ЛТ+цетуксимаб (экспериментальная) | Медиана срока, в течение которого отсутствовал рецидив или прогрессирование (местные или в регионарных лимфатических узлах | 14,9 мес. | 24,4 мес. | Медиана общей выживаемости | 29,3 мес. | 49,0 мес. | Медиана выживаемости без прогрессирования | 12,4 мес. | 17,1 мес. | Общая частота положительных ответов на лечение (полных или частичных) | 64% | 74% |
Различия между группами по всем приведенным в таблице показателям явились статистически достоверными. В группе ЛТ+цетуксимаб имело место снижение риска смерти на 26% по сравнению с контрольной группой (отношение риска 0,74). Риск прогрессирования опухоли также оказался существенно ниже в экспериментальной группе по сравнению с контрольной группой (отношение риска 0,70). Кумулятивная частота отдаленных метастазов по истечении 2-го года наблюдения в обеих группах была практически одинаковой: в группе ЛТ – 17%, в группе ЛТ+цетуксимаб – 16%. Лечение цетуксимабом не проведено у 4 больных в связи с реакцией гиперчувствительности на пробное введение, у 8 пациентов этот препарат был отменен из-за реакции 3 степени в виде высыпаний типа акне. У 14% больных экспериментальной группы лечение было отсрочено не менее чем на 4 дня из-за сыпи, вызванной цетуксимабом. Частота тяжелых побочных эффектов (кроме упомянутой сыпи и осложнений, связанных с инфузией) была аналогичной в обеих группах. Выводы. Применение цетуксимаба совместно с ЛТ по поводу местно-распространенных раков головы и шеи представляется более эффективным, чем лечение с помощью только ЛТ при приемлемом уровне токсичности. К недостаткам данной работы можно отнести относительно небольшой срок наблюдения, а также разнообразие в примененных режимах ЛТ. При этом было недостаточно больных, чтобы судить, какой же из этих режимов наиболее эффективен в сочетании с цетуксимабом. Будущие исследования должны показать роль цетуксимаба в комплексе с различными методиками ЛТ и с химиотерапией. Источник. Bonner J.A. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. Feb. 9, 2006;354: 567-78 |