|
Натализумаб, препарат для лечения рассеянного склероза, возвращается на рынок. |
|
22.03.06
|
К настоящему времени для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РС) создано большое количество препаратов, воздействующих на различные звенья иммунитета, однако наиболее перспективными лекарствами в настоящее время считаются селективные ингибиторы молекул адгезии. Первым представителем этой группы лекарств является рекомбинантное моноклональное антитело натализумаб (Natalizumab). Он селективно блокирует a4‑интегрины (рецепторы эндотелия) и предотвращает адгезию Т‑лимфоцитов, сенсибилизированных интерлейкинами (IL-12, IL‑23) против собственного миелина, к сосудистой стенке. Следовательно, прекращается миграция аутореактивных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер. Этот уникальный препарат стали также активно использовать при лечении болезни Крона и ревматоидного артрита. По данным крупного мультицентрового испытания AFFIRM использование натализумаба в течение 2 лет у больных РС снизило относительный риск прогрессирования инвалидизации на 42% (отношение шансов 0,58; 95% ДИ 0,43—0,77; Р<0,001), а частоту клинических рецидивов на 68% за 1 год (Р<0,001). МРТ головного мозга с контрастом в группе пролеченных натализумабом выявила на 92% меньше бляшек по сравнению с плацебо группой через 1 год и через 2 года наблюдения. А по данным исследования SENTINEL комбинированная терапия натализумабом и b‑интерфероном 1а (ИФβ1а) значительно снизила ежегодную частоту рецидивов по сравнению с монотерапией ИФβ1а (0,34 и 0,75 соответственно; Р<0,001). К тому же натализумаб весьма удобен в использовании: ежемесячно проводится одна инфузия. Однако у этой медали проявилась и обратная сторона. Дело в том, что во время проведения исследования SENTINEL у двух участников, получавших комбинированную терапию натализумабом и ИФβ1а, развилась прогрессирующая мультифокальная лейкэнцефалопатия (ПМЛ) (см. «Натализумаб вызвал развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии у троих пациентов»). Третий случай ПМЛ зарегистрировали после лечения натализумабом по поводу болезни Крона, причём прижизненно очаг лейкоэнцефалии у этого больного расценили как астроцитому. Фирма-производитель (Biogen Idec) была вынуждена приостановить испытания и отозвать натализумаб с рынка. Как выяснилось, фатальное осложнение было вызвано нейротропным ДНК-вирусом JC из рода полиомавирусов семейства Papovaviridae, разрушающим олигодендроциты. Известно также, что этот вирус инициирует канцерогенез и ассоциирован с такими опухолями ЦНС как астроцитома и глиобластома. Предполагают, что вирус латентно присутствует у многих людей, нередко обнаруживаясь в мочевыделительной системе, в частности, в почках. Была выдвинута гипотеза, что в условиях искусственного иммунодефицита, когда натализумаб блокировал миграцию лимфоцитов в мозговое вещество, вирус получил возможность безнадзорной репликации в ЦНС. Была проведена экстренная независимая экспертиза 3417 участников всех испытаний (AFFIRM, SENTINEL, ENACT-1, ENACT-2, ENCORE и прочие) и приблизительно 7000 больных, приобретших натализумаб в аптечной сети. Экспертиза, проходившая под эгидой Национального Института Здоровья США (National Institute of Health) не выявила ни одного дополнительного случая ПМЛ или следов вируса JC в ликворе. Лишь у одного больного был высокий титр вируса JC в крови. Всех больных наблюдали не менее 3 месяцев после окончания последней инфузии. Экспозиция препарата у всех больных составила в среднем 17,9 месячных инфузий, медиана 17 инфузий (1—41 инфузий). По окончании исследования безопасности был сделан вывод, что ПМЛ может развиться примерно в 1 случае на 1000 пролеченых натализумабом больных (95% ДИ 0,2—2,8 на 1000). Таким образом, вышеописанные преимущества препарата, по мнению ученых, не позволяют отказаться от него даже под угрозой развития ПМЛ. Для предотвращения осложнений предложено заранее оценивать титр вируса JC в крови и ликворе больных, которых планируют лечить натализумабом. Однако в случае подтверждения наихудших опасений ряда авторов, полагающих, что терапевтическое действие натализумаба напрямую связано с развитием ПМЛ, придется искать новые пути решения проблемы РС и новые лекарственные препараты, такие как блокаторы Nogo-рецепторов, ингибиторы аутосенсибилизации Т-лимфоцитов и прочие. Источники. 1) Frohman E.M. et al. Multiple sclerosis—the plaque and its pathogenesis. N Engl J Med. Mar. 2, 2006;354:942—55. 2) Polman C.H. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. Mar. 2, 2006; 354:899—910. 3) Ropper A.H. et al. Selective treatment of multiple sclerosis. N Engl J Med. Mar. 2, 2006;354:965—7. 4) Rudick R.A. et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar. 2, 2006; 354:911—23. 5) Yousry T.A. et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med. Mar. 2, 2006; 354:924—33. |
|
|
|
|
|