|
|
|
|
Предикторы долговременной эффективности урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. |
|
|
05.04.06
|
Установлено, что применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при первичном билиарном циррозе печени (ПБЦ) улучшает биохимические показатели холестаза и замедляет гистологическое прогрессирование заболевания. Тем не менее, долговременная клиническая эффективность такой терапии остается неопределенной из-за относительной краткосрочности проведенных испытаний.
Испанские ученые решили оценить течение и выживаемость пациентов с ПБЦ, получающих терапию УДХК, в сравнении с выживаемостью, основанной на модели Мэйо, и продолжительностью жизни в общей популяции.
Методы и ход исследования.
В исследование вошли 192 пациента (181 женщина – 94%; средний возраст 54,1±0,8 года). Диагноз ПБЦ был установлен в соответствии с гистологическими критериями и повышенным титром антимитохондриальных антител. У всех, кроме 11 пациентов, биопсия печени была проведена в течение 6 месяцев до начала терапии УДХК.
Критериями исключения были: предшествующее в течение 6 месяцев лечение УДХК, кортикостероидами, азатиоприном, хлорамбуцилом, метотрексатом, Д-пеницилламином; сопутствующие хронические заболевания печени (гемохроматоз, первичный склерозирующий холангит, алкогольная болезнь, болезнь Вильсона, недостаточность α1-антитрипсина, гепатит В).
Биохимические параметры (содержание билирубина, щелочной фосфатазы [ЩФ], альбумина, протромбина) определялись исходно, каждые 3 месяца в течение первого года наблюдения и далее 1 раз в 6 месяцев. Ультразвуковое исследование повторялось с интервалами в 6 – 12 месяцев. Для каждого пациента рассчитывался риск по шкале Мэйо, основанный на 5 параметрах (возраст, уровень билирубина и альбумина, протромбиновое время, наличие отеков или асцита). Гистологическая стадия болезни определялась по следующим критериям: I – ограниченная инфильтрация в области портальных сосудов (триады); II – диффузное портальное и перипортальное воспаление и фиброз; III – лобулярный и мостовидный (bridging) фиброз; IV – цирроз.
Все участники получали УДХК в дозе 15 мг/кг/сутки. Кроме того, 80% пациентов принимали добавки кальция (1000 мг/сутки), 25-гидроксивитамина Д (266 мкг в 2 – 4 недели). 58 больных получали витамин А (50 000 МЕ каждые 1-2 месяца), 29 человек – α-токоферол (400 мг в сутки). Только 16 пациентов принимали холестирамин (с рекомендацией приема не ранее чем через 2 часа после УДХК).
По результатам терапии в течение 1 года участники были разделены на 2 группы: 1-ю составили пациенты с положительным биохимическим ответом (снижение ЩФ на 40% от исходного уровня, либо нормализация) и 2-ю – с отрицательным биохимическим ответом.
Основной конечной точкой наблюдения была смерть, трансплантация печени или показания к ней (билирубин >6 мг/дл, спонтанный бактериальный перитонит, повторное кровотечение из варикозных вен, спонтанная печеночная энцефалопатия).
Терапия УДХК продолжалась в среднем 6,8±0,2 года (медиана 7,5 лет; интервал 1,5 – 14,3 года).
Результаты.
В течение наблюдения конечная точка отмечена у 17 участников: 9 человек умерло через 3,5 – 9,14 лет терапии (4 – из-за гепатоцеллюлярного рака, 2 – из-за печеночной недостаточности, 3 – от внепеченочных причин), 8 пациентам через 2,93 – 9,14 лет терапии произведена трансплантация печени. Больные, достигшие конечной точки, были старше остальных участников (60,7 против 53,4 лет), имели худшие биохимические показатели при вступлении в исследование (билирубин 1,4 против 0,9 мг/дл; альбумин 38,5 против 42,7 г/л; протромбин 13,5 против 12,5 с), более высокую сумму баллов по шкале Мэйо (5,32 против 4,20) и более продвинутую гистологическую стадию (все р≤0,001).
Во всей когорте выживаемость без трансплантации печени оказалась выше, чем ожидалось по модели Мэйо (р<0,001), но ниже, чем в общей популяции (р<0,001).
В группе положительного биохимического ответа (n=117 или 61%) в сравнение с группой отрицательного ответа на лечение исходных достоверных различий, кроме более низкого уровня билирубина (0,8 против 1,2 мг/дл), более высокой концентрации альбумина (42,9 против 41,4 г/л) и меньшей суммы по шкале Мэйо (4,12 против 4,55 баллов), не отмечено. Тем не менее, первичная точка в группе положительного ответа составила 3,4% (4 смерти: две – от рака печени, одна – от рака желудка и одна от кровоизлияния в мозг) против 17,3% в группе отрицательного биохимического ответа (5 смертельных исходов и 8 трансплантаций печени). Выживаемость в 1-й группе оказалась выше, чем прогнозировалась по модели Мэйо (р<0,001), и была сопоставима с выживаемостью в общей популяции (р=0,15). Напротив, выживаемость во 2-й группе была значительно ниже, чем в общей популяции (р<0,001), хотя и выше, чем предсказывала модель Мэйо (р=0,001). Сходные результаты были получены после исключения из анализа 13 пациентов с нормальным исходным уровнем ЩФ.
Многофакторный анализ выявил гистологическую стадию ≥III (относительный риск [ОР] 13,79; р<0,001), исходный уровень альбумина <38 г/л (ОР 7,64; р=0,001) и отсутствие биохимического ответа через 1 год терапии УДХК (ОР 7,47; р=0,004) в качестве независимых прогностических факторов неблагоприятного исхода.
Выводы.
Результаты настоящего исследования показывают значительное улучшение выживаемости без трансплантации печени больных ПБЦ при лечении УДХК в сравнении с рассчитанной по модели Мэйо: 7-летняя выживаемость составила 92%, что на 15% выше прогнозируемой.
Тем не менее, среди всех участников исследования выживаемость была ниже, чем в общей популяции соответствующего пола и возраста, что, по мнению авторов, можно объяснить неодинаковым биохимическим ответом пациентов на проводимую терапию. В частности, снижение через год терапии уровня ЩФ на 40% от исходного или его нормализация были связаны с долговременной выживаемостью, сходной с продолжительностью жизни в популяции.
Для пациентов, не отвечающих биохимическим улучшением через год лечения УДХК, требуется разработка новых терапевтических подходов.
Источник.
Pares A., Caballeria L., Rodes J. Excellent Long-Term Survival in Patients With Primary Biliary
Cirrhosis and Biochemical Response to Ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology. March 2006;130:715–720 |
|
|
|
|
|
|
