Комбинированное применение антиагрегантов, антикоагулянтов и инвазивных интракоронарных вмешательств стало повседневной практикой при острых коронарных синдромах (ОКС). Тем не менее, использование нефракционированного гепарина (НФГ) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ) сопровождается повышенным риском кровотечений, которые потенциально ухудшают ближайший и отдаленный прогноз. Фондапаринукс (fondaparinux), синтетический пентасахарид, селективно связывающий антитромбин III, быстро и предсказуемо ингибируя фактор Ха, показал сходную с эноксапарином эффективность при лечении венозных тромбозов и легочной эмболии и их профилактике [1], а в пилотных исследованиях при ОКС оказался не хуже НМГ и безопаснее НФГ, в том числе при проведении коронарной интервенции [2]. Исследователи группы OASIS-5 решили сравнить эффективность и безопасность фондапаринукса (Arixtra, GlaxoSmithKline) и эноксапарина (Lovenox, Sanofi-Aventis) у больных ОКС без подъема сегмента ST, имеющих высокий риск коронарных осложнений. Методы и ход исследования. OASIS-5 проведено как рандомизированное двойное-слепое контролируемое двойным плацебо сравнительное испытание, в которое в 576 центрах 41 страны, включая Россию, было включено 20 078 пациентов ОКС без подъема сегмента ST. Больные были разделены по группам изучения в пределах 24 часов от начала симптомов ОКС при наличии, по крайней мере, двух из трех следующих критериев: возраст не менее 60 лет, повышенный уровень тропонина или МВ-креатинкиназы, ишемические изменения электрокардиограммы. Критериями исключения служили противопоказания к применению НМГ, недавно перенесенный геморрагический инсульт, наличие других, помимо ОКС, показаний к антикоагулянтной терапии, уровень креатинина ≥3 мг/дл (265 мкмоль/л). Участники были разделены на группы фондапаринукса (по 2,5 мг подкожно один раз в сутки) + плацебо эноксапарина дважды в сутки (n=10 057) и эноксапарина (в дозе 1 мг на кг массы тела подкожно дважды в сутки) + плацебо фондапаринукса один раз в сутки (n=10 021). У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза НМГ снижалась до 1 мг на кг один раз в сутки. Фондапаринукс применялся до выписки из стационара, но не более 8 суток. Длительность использования эноксапарина составляла от 2 до 8 суток, либо до достижения клинической стабильности, согласно существующим рекомендациям по ведению больных с ОКС без подъема сегмента ST. Катетеризация сердца могла быть выполнена в любые сроки. В случае чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) протоколом рекомендовался прием аспирина и клопидогреля, по крайней мере, за 6 часов до процедуры. Двойное-слепое применение препаратов изучения сохранялось: при введении последней дозы эноксапарина в сроки менее 6 часов до ЧКВ дополнительных антикоагулянтов не использовалось; при введении последней дозы НМГ >6 часов применялся внутривенный (в/в) болюс нефракционированного гепарина (0,013 мл/кг вместе с ингибиторами рецепторов гликопротеина IIb/IIIa [ГП IIb/IIIa] или 0,02 мл/кг без ингибиторов ГП IIb/IIIa); при введении последней дозы фондапаринукса <6 часов во время ЧКВ дополнительно в/в вводился фондапаринукс (2,5 мг в сочетании с ингибиторами ГП IIb/IIIa и 5 мг без ингибиторов ГП IIb/IIIa). Первичным объектом эффективности была запланирована комбинация смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и рефрактерной ишемии в первые 9 суток наблюдения. В качестве первичного объекта безопасности выступала частота больших кровотечений в те же сроки. Все наблюдение продолжалось от 90 до 180 суток. Результаты. Обе группы были хорошо сопоставимы по исходным характеристикам: средний возраст – 66,6 года, мужчин – 62%, средний срок от начала ишемической боли до рандомизации составил 12,7 часа в обеих группах. Пациентов с нестабильной стенокардией было около 45% и с ИМ – около 55%. Сахарным диабетом страдало около 25% участников в обеих группах исследования. Подавляющее большинство больных получало современную сопутствующую терапию: аспирин (около 97%), тиенопиридины (около 67%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (около 75%), β-блокаторы (около 87%), липидснижающие препараты (около 79%). Коронарография выполнена у 63% участников, ЧКВ – у 34%, коронарное шунтирование – у 9,5%. Первичная конечная точка на 9-е сутки испытания отмечена у 579 пациентов (5,8%) группы фондапаринукса против 573 больных (5,7%) в группе эноксапарина (отношение рисков [ОР] 1,01; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,90–1,13). Частота вторичной конечной точки (смерть + ИМ) также между группами не различалась (4,1% против 4,1%; ОР 0,99; 95% ДИ 0,86–1,13). К 30 суткам наблюдения появился тренд к снижению первичной конечной точки в группе фондапаринукса. (8,0% против 8,6%; ОР 0,93; 95% ДИ 0,84–1,02) и комбинации смерти и ИМ (6,2% против 6,8%; ОР 0,90; 95% ДИ 0,81–1,01), в основном, за счет снижения смертности (2,9% против 3,5% в пользу фондапаринукса; ОР 0,83; 95% ДИ 0,71–0,97; р=0,02). К концу испытания тенденция в пользу фондапаринукса сохранилась: по частоте первичной точки (12,3% против 13,2%; ОР 0,93; р=0,06), по частоте смерти + ИМ (10,5% против 11,4%; ОР 0,84; р=0,05) и по частоте общей смертности (5,8% против 6,5%; ОР 0,89; р=0,05). Число больших кровотечений, отмеченных к 9 суткам исследования, оказалось значительно меньшим в группе фондапаринукса (2,2% против 4,1%; ОР0,52; р<0,001). Эти различия были связаны со снижением случаев смертельных геморрагий (7 против 22 в группе НМГ; р=0,005), частотой больших кровотечений по классификации TIMI (70 случаев против 126 соответственно; ОР 0,55; р<0,001) и частотой малых кровотечений (1,1% против 3,2%). Таким образом, общая частота всех геморрагий в группе фондапаринукса оказалось более чем в 2 раза меньше, чем в группе эноксапарина (3,3% против 7,3%; ОР 0,44; 95% ДИ 0,39–0,50). Хотя число внутричерепных геморрагий между группами не различалось (по 7 случаев в каждой), число хирургических вмешательств (41 против 77), ретроперитонеальных кровотечений (9 против 37), трансфузий препаратов крови (164 против 287) и геморрагий, связанных с летальным исходом (38 случаев против 79) за весь срок исследования было значительно меньше в группе фондапаринукса, также как и в подгруппах больных с выраженной почечной недостаточностью (2,4% против 9,9%; р=0,001) и без нее (2,2% против 4,0%; р<0,001). Общий баланс эффективности и риска оказался в пользу фондапаринукса. Через 9 суток комбинация смерти, ИМ, рефрактерной ишемии и больших геморрагий в его группе была существенно меньше, чем в группе эноксапарина (7,3% против 9,0; ОР 0,81; р<0,001). Эти различия сохранились до конца исследования. Кроме того, у пациентов, получивших фондапаринукс, отмечена меньшая частота инсультов (1,3% против1,7%; р=0,04). В подгруппе участников, подвергнутых ЧКВ, частота первичной конечной точки между группами не различалась ни к 9 суткам, ни к концу наблюдения. В группе фондапаринукса выявлено более частое развитие тромбоза катетера (0,9% против 0,3% в группе НМГ), но значительное меньшее число других осложнений, связанных с коронарной интервенцией. В итоге на 9 сутки суммарная частота основных клинических событий (смерть, ИМ, инсульт, большое кровотечение, осложнения ЧКВ) в группе фондапаринукса составила 16,6% против 20,6% в группе эноксапарина (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73–0,90; р<0,001). Выводы. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST высокого риска фондапаринукс столь же эффективен, как и эноксапарин, в краткосрочной (до 9 суток) профилактике основных ишемических событий. Однако использование фондапаринукса было связано со значительным снижением риска больших (примерно в 2 раза) и малых кровотечений (на две трети), что, как полагают авторы, привело к отсроченному уменьшению заболеваемости и смертности. Исследователи приходят к выводу, что применение фондапаринукса в остром периоде ОКС может быть предпочтительной антикоагулянтной терапией. Источник. The Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators. Comparison of Fondaparinux and Enoxaparin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. Apr. 6, 2006;354:1464-76 1. Профилактика венозного тромбоэмболизма с помощью фондапаринукса. Данные испытания ARTEMIS 2. Cравнениe эффективности фондапаринукса и нефракционированного гепарина у больных, подвергнутых ЧКВ. |