провел первое крупное испытание долговременного профилактического использования двойной антитромбоцитарной терапии у больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений.
Методы и ход исследования.
Исследование CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic  Stabilization, Management, and Avoidance) было проведено в 32 странах, включая Россию, как проспективное многоцентровое (768 центров) рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое испытание эффективности и безопасности терапии клопидогрелем (75 мг/сутки) плюс аспирин (75–162 мг/сутки) против терапии аспирином  плюс плацебо для предотвращения сердечно-сосудистых событий. Было включено 15 603 пациента в возрасте 45 лет и старше (средний возраст 64 года; мужчин 70%), которые имели множественные факторы риска атеротромбоза – около 20% участников (диабет, диабетическую нефропатию, асимптоматичный стеноз сонных артерий ≥70% просвета, артериальную гипертензию, гиперхолестеринемию, курение, возраст старше 65 лет для мужчин и 70 лет для женщин), или документированную коронарную болезнь сердца – около 50% участников, или документированную цереброваскулярную болезнь – около 35% участников, или документированную симптоматическую болезнь периферических артерий – около 23% популяции. Исключались больные, принимающие пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства на длительной основе, имеющие установленные показания к приему клопидогрела (например, недавно перенесенные острый коронарный синдром или реваскуляризация миокарда).
Контрольное наблюдение выполнялось через 1, 3, 6 месяцев после рандомизации и далее каждые 6 месяцев до окончания испытания, которое продолжалось с медианой 28 месяцев.
Первичной точкой эффективности была комбинация первых клинических событий: инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистой причины. Вторичные точки дополнительно включали другие ишемические события: госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, транзиторные ишемические атаки, реваскуляризации любой локализации. Первичной точкой безопасности служила частота тяжелых кровотечений по градации GUSTO, включающие смертельные и внутричерепные геморрагии, кровотечения, приводящие к гемодинамической нестабильности при необходимости заместительной трансфузионной терапии, инотропной поддержки или хирургического вмешательства. 
Результаты.
7802 пациента получали клопидогрел плюс аспирин (группа вмешательства) и 7801 – плацебо плюс аспирин (группа контроля), однако прием препаратов досрочно прекратили соответственно 20,4% и 18,2% участников (p<0,001), в том числе 4,8% и 4,9% – из-за побочного действия. Более трех четвертей пациентов популяции имели установленную сердечно-сосудистую патологию, две трети принимали статины, две трети – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, более половины – β-блокаторы и около четверти – блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Частота первичной конечной точки отмечена у 6,8% пациентов группы вмешательства против 7,3% в группе контроля без достижения значимости статистических различий (относительный риск [ОР] 0,93; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,83–1,05; р=0,22). Различия в частоте вторичной конечной точки, включавшей комбинацию всех атеротромботических событий и реваскуляризаций, оказались на пограничном уровне – 16,7% против 17,9% в контроле (ОР 0,92; 95% ДИ 0,86–0,995; р=0,04).
Хотя риск тяжелых кровотечений в группе клопидогрела имел только тренд к увеличению: 1,7% против 1,3% в контроле (ОР 1,25; р=0,09), частота умеренных геморрагий в группе вмешательства была значительно выше:  2,1% против 1,3% (ОР 1,62; р<0,001).
При подгрупповом анализе среди 3284 асимптоматичных пациентов в группе вмешательства отмечено недостоверное 20% увеличение ОР первичной точки (6,6% против 5,5% в контроле; р=0,20), однако выявлено значимое повышение уровня смерти от любой причины (5,4% против 3,8% в контроле; р=0,04) и от сердечно-сосудистых причин (3,9% против 2,2%; р=0,01). Среди 12 153 симптоматичных больных, напротив, терапия клопидогрелем выглядела несколько более эффективной: ОР первичной точки снизился на 12% (6,9% против 7,9%; р=0,046), однако без влияния на риск сердечно-сосудистой смертности. Частота тяжелых кровотечений в указанных подгруппах участников достоверно не различалась, но с трендом в пользу плацебо. Уровень умеренных геморрагий был значительно реже в контрольной группе, но только среди симптоматичных пациентов (1,3% против 2,1% в группе клопидогрела; р<0,001).   
Выводы.
Долговременное применение комбинации клопидогрел плюс аспирин оказалось не более эффективным, чем один аспирин, в снижении риска инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной сердечно-сосудистой патологией или с ее множественными факторами риска. Более того, риск кровотечений при двойной антитромбоцитарной терапии увеличивался.
Авторы отмечают, что небольшая потенциальная польза комбинированной терапии, отмеченная у симптоматичных пациентов, должна быть подтверждена в дополнительных испытаниях. Напротив, комбинация клопидогрела плюс аспирин у бессимптомных больных с факторами риска не должна использоваться из-за повышения общей и сердечно-сосудистой смертности в этой подгруппе участников.
Источник.
Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events. N Engl J Med. Apr. 20, 2006;354:1706-17