была предложена схема ее назначения, сходная со схемами химиотерапии, то есть курсами с плановыми перерывами. Целью таких перерывов ставилось восстановление организма больного от токсичного воздействия АРП. Эта методика была испытана в ходе большого международного исследования SMART (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy, Стратегии Управления Антиретровирусной Терапией), окончательные результаты которого опубликованы в одном из ноябрьских номеров журнала New England Journal of Medicine.
Методы и ход иследования.
В рандомизированном клиническом исследовании SMART с 2002 по 2006 гг. приняли участие 5472 ВИЧ инфицированных больных из 318 центров 33 стран. Они были рандомизированы либо в группу непрерывной кАРТ – группа вирусной супрессии (ВС), либо в группу плановых перерывов в кАРТ – группа экономии препаратов (ЭП). В группе ЭП больные прерывали кАРТ в тот момент, когда их уровень CD4+ лимфоцитов достигал 350 клеток. При уровне подсчета CD4+ равном 250 клеток/мкл кАРТ возобновлялась. Клинические проявления прогрессирования ВИЧ инфекции/СПИДа считались показаниями к возобновлению кАРТ при любых уровнях CD4+.
Больные получали кАРТ, состоящую из 3–4 препаратов, выбор которых происходил по усмотрению лечащего врача. В исследование включались ВИЧ инфицированные больные старше 13 лет, не беременные и не кормящие и с исходным подсчетом CD4+ более 350 клеток/мкл. Больные планово обследовались (включая лабораторные исследования) каждые 2 месяца на первом году и каждые 4 месяца, начиная со второго года наблюдения.
Основной конечной точкой исследования была новая или возвратная оппортунистическая инфекция или смерть от любой причины. Первоначально планировалось включить в исследование минимум 6000 больных и наблюдать каждого больного 6 и более лет. Однако на основании анализа промежуточных результатов исследование было прервано в январе 2006 г.
Результаты.
2752 больных были рандомизированы в группу ВС и 2720 больных – в группу ЭП. Группы были хорошо сбалансированы между собой по основным клинико-демографическим показателям: средний возраст – 43 и 44 года, женщины – 26,3% и 28%, заразившиеся в ходе гомосексуальных половых контактов 51,4% и 48,5%, среднее число CD4+ 597 и 597 клеток/мкл, РНК ВИЧ ≤ 400 копий/мл – 71,8% и 71,5% соответственно.
В целом наблюдение составило около 3700 человеко-лет для каждой группы. Медиана наблюдения составила 16 месяцев, 26% больных наблюдались более 2-х лет. Участники исследования сделали около 95% запланированных визитов, только для 1,2% больных в группе ЭП и 1,5% пациентов в группе ВС не оказалось данных по первичной конечной точке.
Средняя длительность периода перерыва кАРТ после рандомизации составила 16,8 месяца (от 5,7 до 42,3). 343 больных имели в ходе исследования 2 перерыва и 62 прерывали терапию 3 и более раз. В среднем больные группы ЭП получали кАРТ в течение 33,4%, а больные группы ВС – в течение 93,7% времени наблюдения.
Средний уровень СD4+ клеток снизился у больных из группы ЭП на 87 клеток/мкл в течение первых 2-х месяцев после рандомизации. В дальнейшем он также продолжал снижаться, но не так быстро. В целом, на протяжении всего периода наблюдения уровень CD4+ был на 206 клеток/мкл ниже в группе ЭП, чем в группе ВС. Уровень вирусной нагрузки также резко менялся в группе ЭП: через 2 месяца после рандомизации доля больных с уронем РНК ВИЧ менее 400 копий/мл снизилась с 71,8% до 6%. После возобновления АРТ среднее время достижения уроня РНК ВИЧ менее 400 копий/мл составило 3,1 месяцев, а время нарастания CD+ на 166 клеток/мкл – 8 месяцев.
Уровень CD4+ 350 и более клеток/мкл отмечался в течение 67,9% времени в группе ЭП и 92,7% времени в группе ВС.
Первичной конечной точки (смерть или оппортунистическая инфекция) достигли 120 больных из группы ЭП и 47 больных из группы ВС: отношение рисков [ОР] 2,6 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,9–3,7), р< 0,0001. Составляющими первичной точки были смерть (39,2%), кандидоз пищевода (20,0%), пневмоцистная пневмония (6,7%) и другие оппортунистические инфекции.
ОР в пользу группы ВС составило: для смерти от всех причин 1,8 (95% ДИ1,2–2,9; р=0,007); для серьезных оппортунистических инфекций – 6,6 (95% ДИ 1,5–29,1; р=0,01), для несерьезных оппортунистических инфекций – 3,6 (95% ДИ 2,1–6,1; р< 0,001), для серьезных заболеваний сердечно-сосудистой системы, печени и почек – 1,7 (95% ДИ 1,1–2,5), для сердечно-сосудистых заболеваний – 1,7 (95% ДИ 1,1–2,5, р=0,009),  для заболеваний почек – 4,5 (95% ДИ 1,0–20,9; р=0,05), для заболеваний печени – 1,4 (95% ДИ 0,6–3,8; р=0,46).
Только 8% смертей произошло по причине оппортунистических инфекций. Самой частой причиной смерти был рак, за которым следовали сердечно-сосудистые заболевания, наркомания, алкоголизм, и насильственная смерть.
При много факторном анализе было обнаружено значительное влияние некоторых переменных на ОР. После поправки на последний CD4+ подсчет ОР для первичной конечной точки снизилось с 2,6 до 1,7 (95% ДИ 1,2–2,5), а после поправки еще и на последний уровень РНК ВИЧ – до 1,5 (95% ДИ 1,0 – 2,1). При поправках на указанные факторы ОР для оппортунистических инфекций также снизилось с 3,6 до 1,7 (95% ДИ 1,0–2,9).
Выводы.
Результаты исследования говорят о том, что прерывистая кАРТ уступает непрерывной как в отношении контроля за ВИЧ инфекцией, так и в отношении влияния на общее здоровье больного. Даже по тем конечным точкам, которые являются индикатором токсичности АРП – заболевания сердечно-сосудистой системы, печени и почек – непрерывная кАРТ имела в данном исследовании значительное преимущество.
Источник.
The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. CD4+ Count–Guided Interruption of Antiretroviral Treatment. N Engl J Med. Nov. 30, 2006;355:2283-96