Агранулоцитоз, индуцированный препаратами, не применяемыми для химиотерапии, является редким побочным действием вследствие иммунологических или цитотоксических механизмов и определяется как снижение числа нейтрофилов менее 0,5×109/л. Идентификация лекарственного средства, вызвавшее такое осложнение, является исключительно важной, но может быть затруднена в условиях комбинированной терапии. Поэтому для уточнения частоты развития агранулоцитоза при приеме определенных препаратов, клинических особенностей заболевания и роли гемопоэтических факторов роста немецкие ученые провели систематический обзор опубликованных случаев с использованием стандартизированных критериев ВОЗ оценки побочных лекарственных реакций. 

Методы и ход исследования.
В результате поиска в MEDLINE (1966–2006 гг.) и EMBASE (1989–2006 гг.) обнаружено 672 публикации на английском и немецком языках, в которых доложено 980 случаев острого лекарственного агранулоцитоза. Критерии исключения: отсутствие индивидуальных данных пациента, недостаток клинических или лабораторных данных, содержание нейтрофилов ≥0,5×109/л, применение цитотоксических препаратов, апластическая анемия, намеренная или случайная передозировка препарата, врожденный агранулоцитоз, циклическая нейтропения, нейтропения как проявление основного заболевания, возраст моложе 18 лет. Согласно категориям ВОЗ, случаи агранулоцитоза рассматривались как «определенные», «вероятные», «возможные» и «маловероятные». Данные каждой публикации оценивали по 4 критериям: 1) наличие убедительной временной связи развития агранулоцитоза с назначением препарата; 2) отсутствие сопутствующих заболеваний или других лекарств, которые могли вызвать острый агранулоцитоз; 3) наличие четкого положительного гематологического ответа на отмену препарата; 4) наличие удовлетворительного поиска других причин агранулоцитоза или определенное фармакологическое доказательство его развития (например, выявление лекарственно-зависимых антинейтрофильных антител). «Определенным» считался случай, соответствующий всем критериям; «вероятным» – первым 3 критериям, «возможным» – только первому критерию.    
Результаты.
Из 980 случаев агранулоцитоза «определенных» было 56 (6%), «вероятных» – 436 (44%), «возможных» – 481 (49%) и «маловероятных» – 7 (1%). Всего обнаружено 125 препаратов, определенно или вероятно связанных с агранулоцитозом. Более 10 случаев доложено для карбимазола (carbimazole), клозапина (clozapine), дапсона (dapsone), дипирона (dipyrone), метимазола (methimazole), пенициллина G, прокаинамида (procainamide), пропилтиоурацила (propylthiouracil), ритуксимаба (rituximab), сульфасалазина и тиклопидина. Среднее время терапии до развития агранулоцитоза варьировало от 2 суток для дипирона до 60 суток для левамизола и было более 1 месяца для 17 (71%) из 24 наиболее часто упоминаемых препаратов. Число смертельных случаев с 1966 по 2006 гг. достоверно снизилось (р<0,001), даже после исключения больных, получавших гранулоцит- (Г-КСФ) или гранулоцит-макрофаг колониестимулирующие (ГМ-КСФ) факторы (р<0,001). После 1990 г. летальность достигла 6% у пациентов без применения гемопоэтических факторов роста и 5% при их использовании.
У больных с уровнем нейтрофилов <0,1×109/л чаще, чем при бóльших значениях нейтрофилов, отмечались локальные инфекции (59% против 39%; р<0,001), сепсис (20% против 6%; р<0,001) и смертельные осложнения (10% против 3%; р<0,001).
Доля больных, у которых применялись Г-КСФ и ГМ-КСФ, увеличилась с 35% в 1990–1994 гг. до 65% с 1995 г. Использование факторов роста сопровождалось снижением продолжительность нейтропении (8 суток против 9 суток у нелеченных; р=0,015), в том числе у бессимптомных пациентов (7,5 суток против 10 суток соответственно; р=0,007). Терапия факторами роста снижала долю больных с развитием инфекционных осложнений и смерти (14% против 29% у лиц без терапии; р=0,03), в основном, за счет тех пациентов, у которых уровень нейтрофилов был ниже 0,1×109/л (22% против 46% соответственно; р=0,035), но не тех, у кого число нейтрофилов было ≥0,1×109/л (7% против 17%; р=0,30).      
Выводы.
В данном обзоре систематизированы данные о случаях агранулоцитоза, вызванных не химиотерапевтическими лекарственными средствами, из которых выделены 11 препаратов, наиболее часто встречающиеся в литературе. Больные, получающие эти препараты, должны быть информированы о важности появления таких симптомов как лихорадка, боль в горле, других проявлений инфекции и немедленного выполнения общего анализа крови, заключают авторы обзора.
Источник.
Andersohn F., Konzen C., Garbe E. Systematic Review: Agranulocytosis Induced by Nonchemotherapy Drugs. Ann Intern Med. May 1, 2007;146:657-665
Статья- источник. Medline абстракт.