|
Успешно завершена третья фаза испытаний микафунгина как средства лечения системного кандидоза. |
|
30.05.07
|
Несмотря на обилие противогрибковых препаратов, лечение инвазивного кандидоза остается сложной практической задачей. Большинство противогрибровых препаратов имеют серьезные недостатки: амфотерицин В токсичен, каспофунгин дорог, к флюконазолу быстро нарастает устойчивость. Одним из новейших противогрибковых антибиотиков является препарат широкого спектра действия, являющийся производным эхинокандинов, микафунгин (micafungin). В журнале The Lancet за 5 мая 2007 г. опубликован отчет о результатах третьей фазы его клинических испытаний. Методы и ход исследования. Рандомизированное двойное слепое контролированное исследование проходило в январе 2003 - феврале 2004 в 115 клиниках по всему миру. Критериями включения в исследование были возраст ≥16 лет, клиническая картина системного кандидоза и минимум один положительный посев на кандиды из крови или иной стерильной среды в течение 4-х дней до включения. Среди критериев исключения: высев грибковой культуры только из ротоглотки, пищевода, мокроты, содержимого бронхоальвеолярного дренажа или из катетера, тяжелые поражения печени, а также лечение антигрибковыми средствами ≥ 3 дней на протяжение последней недели. Пациентов рандомизировали либо на микафунгин, либо на липосомальный амфотерицин В (АмфоВ) (AmBisome) в отношении 1:1. До введения первой дозы препаратов рекомендовалось удалить все катетеры. Препараты вводились методом часовой инфузии, доза микафунгина - 100мг/сутки, при весе до 40кг - 2мг/кг в сутки. АмфоВ давали в дозе 3мг/кг в сутки. Дозы не меняли первые пять дней. В отсутствие микологического эффекта, или при клинико-рентгенологических признаках ухудшения дозы увеличивали - микафунгин до 200мг/сутки, АмфоВ - до 5мг/кг, при нефротоксичности дозу АмфоВ снижали на 50%; минимальная длительность терапии - 14 дней. Максимальная длительность лечения была 4 недели; при хроническом диссеминированном кандидозе, кандидозном остеомиелите или эндокардите лечение продлевали до 8 недель. Микробиологические и клинические исследования проводилсь до лечения, раз в неделю во время лечения, и в конце лечения. Посевы брали трижды в неделю. Основная конечная точка - ответ на лечение, комбинация клинического и микологического ответа к концу терапии. Основной анализ производился по протоколу (учитывалось лечение, которое действительно получил больной). Результаты. В исследование были рандомизированы 537 пациентов, в окончательный анализ по протоколу вошли 202 человека группы микафунгина и 190 человек группы АмфоВ. По клинико-демографическим характеристикам группы не различались. У большинства больных была кандидемия, вторая по частоте локализация инфекции - брюшина. Медиана длительности введения препаратов составила 15 дней (максимум - 45) в группе микафунгина и столько же в группе АмфоВ (максимум - 56). Медиана суточной дозы микафунгина составила 100мг, АмфоВ - 3мг/кг. Увеличивали дозу у 22 больных (11%) в группе микафунгина и у 17 (9%) АмфоВ. У 9 больных (5%) в группе АмфоВ дозу снизили. Успешное лечение наблюдалось у 89.6% больных группы микафунгина и 89.5% больных группы АмфоВ. С учетом нейтропении разница между группами составила 0.7% (95% доверительный интервал [ДИ] 5.3-6.7). Модифицированный анализ по назначенному лечению показал, что успешное лечение в группе микафунгина имело место у 74.1% против 69.6% в группе АмфоВ, разница с учетом нейтропении - 4.9% (95% ДИ -3.0 - 12.8). При инвазивном кандидозе общая частота успешного лечения составила 84.4%(27/32) в группе микафунгина и 81.5% (22/27) в группе АмфоВ. Успешное лечение кандидемии отмечалось у 90.6% в группе микафунгина и 90.8% в группе АмфоВ. Медиана времени до первого отрицательного посева крови на грибковую культуру была схожей: 3 дня для микафунгина и 4 дней для АмфоВ (р=0.10). Не было выявлено явного влияния наличия катетера на результаты. Персистенция инфекции наблюдалась у 18 (9%) пациентов в группе микафунгина и 16 (9%) АмфоВ (анализ по протоколу). Рецидивирующая кандидозная инфекция в течение 12 недель после окончания исследования отмечалась у 7 пациентов группы микафунгина, и у 6 пациентов группы АмфоВ. Минимальные ингибирующие концентрации у этих больных менялись мало. Инфекция, вызванная другим видом грибков была выявлена у 1 пациента группы микафунгина и 2 – в группе АмфоВ в период лечения и у 3 и 4 больных соответственно в период последующего наблюдения. Умерли в период лечения (анализ по назначенному лечению) 47 человек (18%) в группе микафунгина и 46 (17%) - в группе АмфоВ, а в течение всех 12 недель наблюдения умерли соответственно 106 и 108 больных (по 40%). Грибковая инфекция стала причиной смерти у 34 (13%) больных группы микафунгина и 25 (9%) больных группы АмфоВ (р=0.22). В группе микафунгина было меньше неблагоприятных событий (НС), связанных с лечением, как в целом, так и тяжелых НС, но несколько больше случаев повышения аминотрансфераз. НС со стороны почек привели к отмене лечения у одного пациента в группе микафунгина против восьми (пять из восьми - тяжелые) - в группе АмфоВ. Осложнения со стороны печени привели к отмене лечения у семи человек в группе микафунгина против троих больных группы АмфоВ; по одному человеку в каждой группе имели тяжелые печеночные НС. В связи с инфузионными осложнениями лечение было отменено у одного пациента группы микафунгина против девяти пациентов группы АмфоВ (пять тяжелых). Максимум среднего снижения вычисленной скорости гломерулярной фильтрации по отношению к базовому уровню в группе микафунгина был значимо ниже (р<0.0001). Выводы. Микафунгин показал такую же эффективность при лечении системного кандидоза, как и липосомальный амфотерицин В при меньшем числе неблагоприятных событий со стороны почек. Таким образом, микафунгин может считаться препаратом первой линии при лечении состемного кандидоза, считают авторы исследования. Источник. Ernst-Rüdiger Kuse et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. May 5, 2007;369:1519-1527 Medline абстракт. |
|
|
|
|
|