Эффективность комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) ставится под удар развитием резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам (АРП). Создание ингибиторов протеазы (ИП) внесло большой вклад в лечение ВИЧ инфицированных больных. Однако у больных, которые лечатся длительное время, зачастую возникают мутации резистентности ВИЧ к ИП, а также мутации перекрестной резистентности. По этой причине продолжаются поиски препаратов, которые могли бы быть эффективными у больных с длительным анамнезом кАРТ и множественными мутациями резистентности ВИЧ. Несколько лет назад был создан ИП дарунавир (darunavir, TMC114), который в лабораторных экспериментах показал высокую эффективность против как диких штаммов ВИЧ, так и штаммов с множественными мутациями резистентности к ИП. В настоящее время проводятся два исследования второй фазы испытаний дарунавира – POWER (Performance Of TMC114/r When evaluated in treatment-Experienced patients with PI Resistance) 1 и POWER 2. Данная работа – доклад о результатах первых 24 недель исследования POWER 1. Методы и ход исследования. В POWER 1, рандомизированном многоцентровом частично слепом контролируемом дозу–определяющем исследовании, приняли участие исследовательские центры Европы, Австралии, Бразилии и Канады. До рандомизации для каждого больного подбирался оптимальный фоновый режим (ОФР) кАРТ, учитывающий генотипическую резистентность ВИЧ и предыдущий опыт кАРТ. Такой ОФР состоял из двух и более нуклеозидных ингибиторов обратной трансткриптазы (НИОТ), исключая абакавир и испытуемые препараты, с энфувиртитом (enfuvirtide) или без него. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) не использовались. Рандомизация больных в исследовании была стратифицирована по: 1) вирусной нагрузке (< 20000 или ≥ 20000 копий/мл); 2) наличии или отсутствии в составе ОФР энфувиртида, и 3) числу мутаций резистентности к ИП (1, 2, ≥ 3). Все больные получали назначенный им ОФР и также, в соответствии с результатами рандомизации, либо выбранный лечащим врачем контрольный ИП (КИП) (исключался tipranavir и препараты, находящиеся на стадии испытаний), либо дарунавир/ритонавир (Д/Р) в одной из следующих доз – 400/100 мг раз в день, 800/100 мг раз в день, 400/100 два раза в день или 600/100 два раза в день. Участники исследования были «ослеплены» в отношении дозы препарата. На основании данных промежуточного анализа с 1 февраля 2005 г. все больные группы Д/Р были переведены на дозу 600/100 два раза в день. Смена ОФР и КИП разрешалась только при явлениях непереносимости/токсичности. В исследование включались больные, получавшие в течение минимум 3 месяцев кАРТ, состоящую из ≥ 2 НИОТ, ≥1 ННИОТ и ≥1 ИП и имеющие при этом уровень РНК ВИЧ в плазме крови > 1000 копий/мл и ≥ 1 мутаций резистентности ВИЧ к ИП. Исключались больные с клиническими признаками СПИДа и активными заболеваниями печени. Исследователи сравнивали долю больных в группах рандомизации, достигших снижения вирусной нагрузки на ≥ 1,0 log10 копий/мл по отношению к исходному ее уровню. Анализ данных проводился по намерению лечить (в соответствии с результатами рандомизации). Результаты. В анализ были включены данные 318 больных, 255 из которых были рандомизированы на Д/Р, а 63 – на КИП. Исходные клинико-демографические характеристики не имели существенных различий между группами. 31% больных имели ≥ 3 ИП мутаций ВИЧ. 11% больных ранее получали энфувиртид. У 193 (63%) отмечались мутации ВИЧ ко всем имеющимся на рынке ИП, у 52 (17%) сохранялась чувствительность к одному ИП и у 63 (20%) – чувствительность к двум и более ИП. В качестве КИП использовались lopinavir (46%), saquinavir (38%), amprenavir (25%), atazanavir (21%) и indinavir (2%). В 29% случаев использовался ритонавир-усиленный режим ИП. На момент анализа 301 больной наблюдался в течение 24 недель. За все время наблюдения 64 больных вышли из исследования – 25 (10%) в группе Д/Р и 39 (62%) – в группе КИП. Выход из исследования больных, получавших КИП, отмечался в основном по причине вирологической неудачи терапии: 34 (54%) больных против 11 (4%) больных в группе Д/Р. Снижение вирусной нагрузки на ≥ 1 log10 по сравнению с исходным уровнем достигли 46 (77%), 42 (69%), 43 (72%) и 42 (70%) больных, получавших Д/Р в дозах 600/100 мг 2 раза в день, 400/100 мг 2 раза в день, 800/100 и 400/100 мг 1 раз в день соответственно, против 15 (25%) больных, получавших КИП (Р < 0,001). Вирусной нагрузки < 400 и < 50 копий/мл достигли соответственно 40 (67%) и 32 (53%) больных, получавших 600/100 mg Д/Р 2 раза в день, 42 (69%) и 30 (49%) – 400/100 мг Д/Р 2 раза в день, 37 (62%) и 29 (48%) – 800/100 мг Д/Р 1 раз в день, и 38 (63%) и 26 (43%) – 400/100 мг 1 раз в день по сравнению с 15 (25%) и 11 (18%) больных, получавших КИП (Р < 0,001 при сравнении Д/Р против КИП). Среднее снижение вирусной нагрузки составило 2,03 log10, 1,69 log10, 1,83 log10 и 1,78 log10 копий/мл в группах Д/Р 600/100 мг 2 раза в день., 400/100 мг 2 раза в день, 800/100 мг 1 раз в день и 400/100 мг 1 раз в день соответственно против 0,63 log10 копий/мл в группе КИП (Р < 0,001). Средний рост уровня СD4 клеток к 24 неделе наблюдения составил 124 (Р < 0,001), 71, 75 и 68 клеток/мкл (Р < 0,05) для Д/Р в дозах 600/100 мг 2 раза в день, 400/100 мг 2 раза в день, 800/100 мг 1 раз в день и 400/100 мг 1 раз в день против 20 клеток/мкл в группе КИП. Преимущество дозы 600/100 мг 2 раза в день перед остальными дозировками в отношении роста CD4 клеток было статистически достоверным (Р = 0,006; Р = 0,009 и Р = 0,014). На момент начала исследования и к 24 его неделе уровень CD4 клеток > 200 клеток/мкл отмечался соответственно у 40% и 72% больных, получавших Д/Р в дозе 600/100 мг 2 раза в день против 49% и 58% больных, получавших КИП. В целом число и тяжесть неблагоприятных событий не имели значительных различий между группами. Лабораторная токсичность препаратов также была сравнимой: класс 3 повышения триглицеридов в группах Д/Р и КИП составил соответственно 7% и 8%, повышения холестерина – 4% и 0%, повышения АЛТ – 1% и 3% и АСТ – 0,4% и 5%. Длительность исследования продлена с 96 до 144 недель. В течение этого времени будет продолжаться сбор информации о безопасности препарата. Выводы. Комбинированный препарат дарунавир/ритонавир оказался эффективнее контрольных ИП в плане вирологического и иммунного ответа на лечение. Дозировка 600/100 мг 2 раза в день признана оптимальной для больных, ранее получавших кАРТ и имеющих резистентность к ИП. Источник. Christine Katlama et al. Efficacy and Safety of TMC114/ritonavir in Treatment-experienced HIV Patients: 24-week Results of POWER 1. AIDS. 2007;21(4):395-402 Medline абстракт. Обзор статьи подготовлен в сотрудничестве с Американским международным союзом здравоохранения (АМСЗ) и Инфосетью по СПИДу "Здоровье Евразии" (ИСЗЕ <http://www.eurasiahealth.org/aids>) |