По данным небольших и ретроспективных исследований недостаточная антитромбоцитарная эффективность клопидогреля in vitro заподозрена в качестве главной причины тромбозов стентов. Итальянские ученые из госпиталя Кареджи (Флоренция) провели проспективное когортное исследование по оценке связи между слабым ответом агрегационной способности тромбоцитов на клопидогрель и клиническими исходами у пациентов, подвергнутых имплантации покрытых стентов. Методы и ход исследования. В исследование вошли 804 пациента коронарной болезнью сердца, последовательно поступившие в госпиталь, которым была проведена успешная реваскуляризация миокарда с использованием стентов, выделяющих сиролимус (Cypher, Cordis Corp.) и паклитаксел (Taxus, Boston Scientific Corp.). Критерии включения не зависели от клинических проявлений заболевания и коронарной анатомии. Так, включались пациенты с острым инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST, стенозом ствола левой коронарной артерии, хронической тотальной окклюзией, бифуркационными или диффузными поражениями коронарных артерий. Исключались только больные, умершие в госпитале от причин, не связанных с тромбозом стента, с ожидаемой неприверженностью к двойной антитромбоцитарной терапии в течение 6 месяцев и с преждевременной отменой приема клопидогреля. Все участники получали аспирин (325 мг в сутки), нагрузочную (600 мг) и поддерживающую (75 мг) дозы клопидогреля. Образцы крови с цитратом натрия (0,129 моль/л; соотношение 9:1) для оценки агрегационной способности тромбоцитов забирались через 12–18 часов после приема нагрузочной дозы клопидогреля. У пациентов, которым во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) вводились ингибиторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, кровь забиралась через 6 суток после интервенции на поддерживающей дозе клопидогреля. Обогащенная тромбоцитами плазма, полученная при центрифугировании (200 g) цельной крови в течение 10 минут, стимулировалась 10 мкмоль/л аденозин-5’-дифосфатом (АДФ). Остаточная агрегация оценивалась на световом трансмиссионном агрегометре APACT 4 (Helena Laboratories, Милан, Италия). Агрегация тромбоцитов по методу Борна оценивалась по максимальному проценту агрегации в ответ на стимуляцию АДФ. Референсные значения агрегации тромбоцитов для данной лаборатории были получены от 100 здоровых добровольцев (в среднем 68%, разброс – от 55% до 99%). Пациенты, у которых агрегация тромбоцитов после стимуляции АДФ была в пределах 90 процентиля контроля (≥70%), определялись как «не ответившие» на клопидогрель. Первичной конечной точкой исследования были определенные и вероятные тромбозы стента в течение 6 месяцев после ЧКВ. За определенный тромбоз принимались случаи острого коронарного синдрома с ангиографическим или патологоанатомическим его подтверждением. Вероятный тромбоз определялся как смерть, не объяснимая другой причиной, или ИМ в области кровоснабжения стентированной артерии. Вторичной точкой служила комбинация смерти от сердечной причины и тромбозы стентов. Все события утверждались 3 наблюдателями, «ослепленными» относительно результатов анализа агрегационной способности тромбоцитов. Результаты. Всего выявлено 105 (13%) пациентов, «не ответивших» на клопидогрель. «Неответчики» были несколько старше, чаще страдали сахарным диабетом, нестабильной стенокардией, имели многососудистое поражение, но реже, чем «ответчики», курили и имели ИМ с подъемом сегмента ST. Наблюдение завершили все участники исследования. Частота первичной конечной точки во всей когорте составила 3,1% и оказалась выше при ИМ с подъемом сегмента ST (5,1% против 2,3% у лиц без ИМ; р=0,052). Достоверных различий тромбозов стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем, не отмечено. Все тромбозы были подострыми (64%) или поздними (36%) и произошли на 4–180 сутки (в среднем на 54 сутки) после ЧКВ. Не отмечено ни одного случая острого (в первые 24 часа) тромбоза стента. У «неответчиков» на клопидогрель зафиксировано 9 случаев тромбозов стента против 16 у «ответчиков» (8,6% против 2,3% соответственно; р<0,001). Частота смерти от сердечной причины также оказалась значительно выше в группе «неответчиков» (8,6% против 1,4%; р<0,001), как и частота вторичной конечной точки (10,5% против 2,7%; р<0,001). При многофакторном анализе (пошаговый регрессионный анализ пропорциональных рисков по Коксу) независимыми предикторами определенных и вероятных тромбозов стентов были: отсутствие ответа на клопидогрель (отношение рисков [ОР] 3,08; р=0,009), ИМ с подъемом сегмента ST (ОР 2,41; р=0,041), общая длина стентов (ОР 1,01 на каждый 1 мм; р=0,01) и фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ОР 0,95 на 1% повышения; р=0,001). Те же факторы были связаны и с риском развития вторичной конечной точки: отсутствие ответа на клопидогрель – ОР 3,25 (р=0,003), ИМ – ОР 3,25 (р=0,004), общая длина стентов – ОР 1,01 (р=0,006) и ФВ левого желудочка – ОР 0,94 (р<0,001). Выводы. В данном когортном проспективном исследовании недостаточная антитромбоцитарная активность клопидогреля оказалась независимым сильным предиктором подострых и поздних тромбозов стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем. Авторы полагают, что полученные ими данные имеют важное клиническое значение, поскольку выявление недостаточного подавления агрегационной способности тромбоцитов клопидогрелем может изменить подходы к реваскуляризации миокарда (например, использовать непокрытые металлические стенты или коронарное шунтирование) и фармакологическому вмешательству (например, применять более высокие дозы клопидогреля или другие антитромбоцитарные препараты). Источник. Buonamici P., Marcucci R., Migliorini A. et al. Impact of Platelet Reactivity After Clopidogrel Administration on Drug-Eluting Stent Thrombosis. J Am Coll Cardiol. June 19, 2007;49:2312–7 Статья-источник. Medline абстракт. |