В недавно завершенном испытании у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST OASIS 5* (Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes) было показано 2-кратное снижение частоты больших кровотечений в группе фондапаринукса** в сравнении с эноксапарином при сходной частоте основных ишемических событий. Исследователи предположили, что безопасность фондапаринукса будет в большей степени проявляться у больных с почечной недостаточностью. Для проверки этой гипотезы был проведен анализ эффективности и безопасности среди участников испытания, у которых был измерен уровень креатинина при поступлении. Методы и ход исследования. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое с параллельными группами испытание OASIS 5 сравнивало эффективность и безопасность селективного ингибитора Ха фактора фондапаринукса и низкомолекулярного гепарина (НМГ) эноксапарина у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ) без подъема сегмента ST. Участники рандомизировались на применение фондапаринукса в дозе 2,5 мг один раз в сутки или эноксапарина в дозе 1 мг/кг дважды в сутки (при клиренсе креатинина <30 мл/мин доза эноксапарина снижалась до 1 мг/кг один раз в сутки). Первичной конечной точкой эффективности была комбинация смерти, ИМ и рефрактерной ишемии за 9 суток испытания. Вторичными точками – те же события в комбинации и по отдельности за 30 и 180 суток наблюдения. Исходами безопасности служили большие кровотечения, определенные как клинически явные геморрагии – фатальные, симптомные, интракраниальные, ретроперитонеальные или интраокулярные; приведшие к снижению гемоглобина > 30 г/л или потребовавшие гемотрансфузии > 2 доз эритроцитов. В данном анализе профиль эффективности и безопасности препаратов изучения был проведен в подгруппах пациентов, соответствующих 4 квартилям почечной функции, оцененной по уровню сывороточного креатинина и рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на 1,73 м2 поверхности тела: 1) < 58 мл/мин; 2) 50–<71 мл/мин; 3) 71–<86 мл/мин; 4) > 86 мл/мин. Результаты. Из 20 078 участников испытания уровень креатинина был измерен у 19 979. Соответственно квартилям почечной функции частота пациентов в группах фондапаринукса и эноксапарина распределилась следующим образом: 1) 12,8% и 12,9%; 2) 12,3% и 12,0%; 3) 12,5% и 12,6%; 4) 12,5% и 12,5%. За 9 суток частота основных ишемических событий (первичной точки) в группах была сопоставимой: 6,7% в группе фондапаринукса против 7,4% в группе эноксапарина (отношение рисков [ОР] – 0,90; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,73–1,11) без достоверных межгрупповых различий в квартилях почечной функции. Межгрупповые различия в частоте больших кровотечений были в пользу фондапаринукса: 2,1% против 4,1% (ОР – 0,52; 95% ДИ 0,44–0,61). При этом меньший риск кровотечений в группе фондапаринукса был отмечен в 1-м квартиле СКФ – 2,8% против 6,4% (ОР – 0,42; 95% ДИ 0,32–0,56; р<0,001), но прослеживался и в остальных: соответственно во 2, 3 и 4-м квартилях – ОР – 0,53 (р<0,001); 0,66 (р=0,026) и 0,61 (р=0,014). За 30 суток в подгруппе пациентов с худшей СКФ фондапаринукс оказался уже более клинически эффективен, чем НМГ. Частота первичной конечной точки в 1-м квартиле СКФ составила 10,0% в группе фондапаринукса против 12,2% в группе эноксапарина (ОР – 0,81; 95% ДИ 0,69–0,96). Среди этих пациентов также была снижена и смертность: соответственно 4,8% против 6,8% (ОР – 0,69; 95% ДИ 0,55–0,87). Частота кровотечений за 30 и 180 суток в группе фондапаринукса в целом оставалась ниже, чем в группе эноксапарина, с наибольшими различиями в группе 1-го квартиля почечной дисфункции: соответственно ОР – 0,54 (p<0,001) за 30 суток, ОР – 0,65 (p<0,001) за 180 суток. Баланс эффективности и безопасности, или общий клинический эффект (комбинация первичной точки и больших кровотечений), сохранялся в пользу фондапаринукса с 9 суток (7,3% против 9,0%; ОР – 0,81; 95% ДИ 0,73–0,89) до 180 суток (15,0% против 17,1%; ОР – 0,86; 95% ДИ 0,81–0,93). Однако статистически значимым этот эффект оказался только в подгруппе пациентов со СКФ < 58 мл/мин: за 9 суток ОР – 0,69 (p<0,001), за 30 суток ОР – 0,71 (p<0,001), за 180 суток ОР – 0,83 (р=0,001). Выводы. Преимущества фондапаринукса перед эноксапарином в лечении пациентов с ОКС без подъема сегмента ST в наибольшей степени отмечены у больных с почечной дисфункцией, что, по мнению авторов, в основном и объясняет меньшую частоту больших кровотечений на фоне применения фондапаринукса. Выраженная и устойчивая связь между комбинацией ишемических событий и геморрагий со степенью почечной дисфункции требует более тщательной коррекции дозы эноксапарина у больных ОКС, чем это принято в настоящее время. Источник. Fox K.A.A., Bassand J.-P., Mehta S.R. et al. on behalf of the OASIS 5 Investigators. Influence of Renal Function on the Efficacy and Safety of Fondaparinux Relative to Enoxaparin in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. Ann Intern Med. September 4, 2007;147:304-310. Статья-источник. Medline абстракт. *См.: По данным испытания OASIS-5, у больных с острым коронарным синдромом фондапаринукс реже, чем эноксапарин, вызывает кровотечения при сходной эффективности. Применение фондапаринукса у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Результаты испытания OASIS-6. **Фондапаринукс зарегистрирован в РФ под торговым названием «Арикстра». В США на момент написания данной статьи не был рекомендован у больных ОКС. |