|
|
|
|
Тенофовир показывает хорошие результаты при хронической инфекции вирусом гепатита B. |
|
|
21.01.09
|
Нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) тенофовир с успехом применяется при ВИЧ-инфекции с 2001 г. Тенофовир действует и на вирус гепатита B (ВГB), в том числе на штаммы, устойчивые к ламивудину. Международный коллектив учёных во главе с др. Patrick Marcellin, из Парижа исследовал эффективность тенофовира в двух двойных слепых контролируемых исследованиях, проходивших в рамках третьей фазы клинических испытаний этого препарата при хронической инфекции ВГB. Их результаты опубликованы в New England Journal of Medicine за 3 декабря 2008 г.
Методы и ход исследования.
Исследование проходило в 106 центрах в 15 странах Европы, Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона с мая 2005 по июнь 2006 гг. Больных рандомизировали в соотношении 2:1 на тенофовир (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) или на адефовир (adefovir dipivoxil, адефовир); курс лечения препаратами - 48 недель. Участникам выполняли две биопсии печени: в течение 6 мес. до включения и на 44-48 неделях лечения. Каждые четыре недели проводили клинико-биохимическое обследование и определение концентрации ДНК ВГB в крови, а раз в 12 недель больных исследовали на маркеры вирусов гепатитов. После второй биопсии печени больные могли по желанию продолжить TDF ещё до 7 лет. Больным, у которых к 48 неделе лечения в крови обнаруживалась ДНК ВГB (не менее 400 копий/мл), или наблюдался всплеск концентрации ДНК ВГB после нескольких неопределимых уровней (так называемый вирологический прорыв), проводили исследование генотипа вируса на предмет резистентности. В исследование включали больных от 18 до 69 лет с хроническим гепатитом B, как с HBeAg (исследование 103), так и без него (исследование 102), без декомпенсации функции печени, с подсчётом по шкале Knodell 3 балла и выше (шкала от 0 до 18 баллов, где чем больше счёт, тем тяжелее воспаление). Все больные были HBsAg - положительны минимум на протяжении 6 мес. до рандомизации. В исследовании 102 принимались HBeAg отрицательные пациенты с АлТ от 1 до 10 раз выше нормы, а ДНК ВГB – больше 105 на 1 мл. Больные не должны были получать в прошлом больше 12 недель лечение каким-либо нуклеотидным или нуклеозидным ингибитором. Пролеченными ламивудином считались больные, принимавшие ламивудин (lamivudine) или эмтрицитабин (emtricitabine) ≥ 12 недель. В исследование 103 принимались HBeAg положительные пациенты с АлТ выше нормы в 2-10 раз, а ДНК ВГB – выше 106 копий/мл, не получавшие в прошлом НИОТ. Исключались больные с ВИЧ-инфекцией, гепатоцеллюлярной карциномой, клиренсом креатинина меньше 70 мл/мин., гемоглобином < 80 г/л, нейтропенией менее 1000 на мкл, с печеночной недостаточностью.
Основная конечная точка исследования была комбинированной: вирологический ответ - снижение к 48 неделе ДНК ВГB ниже 400 копий/мл и гистологический ответ - снижение балла по шкале Knodell на 2 и больше. Биопсийные пробы исследовал специалист, неосведомлённый о распределении больных на группы. Вторичные конечные точки: изменение уровня АлТ, ДНК ВГB, доля больных с ДНК ВГB < 400 копий/мл, гистологическое улучшение, сероконверсия по HBsAg и HBeAg, мутации резистентности.
Результаты.
В исследование 102 вошли 372 человека, из них 250 были включены в группу TDF, а 125 – в группу адефовира. В исследование 103 вошли 266 больных; 176 – в группу TDF и 90 - в группу адефовира. Группы были хорошо сбалансированы по клинико-демографическим показателям. У 20% участников при включении в исследование уже был цирроз. Больные в исследовании 102 были несколько старше, чем в исследовании 103: 44 года против 34 в среднем. Средний уровень ДНК ВГB в исследовании 102 был ниже на 2 log10, 18% HbeAg-отрицательных пациентов получали в прошлом ламивудин. Все 48 недель исследования, включая две биопсии печени, завершили 347 из 375 (93%) в исследовании 102 и 236 из 266 (89%) в исследовании 103. В обоих исследованиях вирологического и гистологического ответа чаще удавалось добиться у больных на TDF: 71% против 49% среди HbeAg-отрицательных и 67% против 12% среди HbeAg-положительных. Отдельно взятый гистологический ответ между группами не различался; усугубление фиброза произошло только у единичных больных. Среди HBeAg отрицательных уровень ДНК ВГB < 400 копий/мл достигнут у 93% (в анализе по назначенному лечению), а среди продолжавших получать TDF к 48-й неделе ¬– у 97%. Уровень ДНК ВГB снижался начиная с 4-й недели, причём у тех, у кого этот уровень первоначально был ниже, снижение его шло быстрее. Всего к 24-й неделе ДНК ВГB < 400 копий/мл отмечалась у 85% больных на TDF. Среди HbeAg-положительных уровень ДНК ВГB < 400 копий/мл достигнут у 76% больных на TDF, а к 24 неделе – у 49%; среди продолжавших получать TDF к 48-й неделе такой показатель зафиксирован у 83% больных. Снижение уровня ДНК ВГB шло быстро, к 12 неделе - уже на 4,5 log10.
Анализ в подгруппах не обнаружил взаимосвязи каких-либо факторов с основным исходом. Среди больных на TDF, которые получали в прошлом ламивудин, снижение ДНК ВГB < 400 копий/мл достигнуто у 90%, среди не получавших - у 88%.
Повышенный уровень АлТ при включении в исследование был у 94% больных в исследовании 102 и у 97% – в исследовании 103. В исследовании 102 нормализация АлТ произошла у одинаковой доли пациентов в обеих группах (76% и 77%), а в исследовании 103 – у значительно большей части больных на TDF (68% против 54%, p = 0,03). К 48 неделе у больных на TDF средний уровень АлТ был в пределах нормы (35 МЕ).
Сероконверсия по HBeAg произошла в исследовании 103 у 21% больных на TDF и у 18% на адефовире (p = 0,36). Однако потеря HBsAg происходила значимо чаще у больных на TDF (3% против 0%, p = 0,02). У двоих из них отмечалась также и сероконверсия (появление antiHBs). В исследовании 102 исчезновения HBsAg или сероконверсии отмечено не было.
Мутаций резистентности у больных на TDF в процессе исследования не обнаружено. Среди 426 больных, получавших TDF, к 48 неделе у 39 больных (8 в 102 и 31 в 103) была виремия не менее 400 копий/мл, а у 10 из них отмечался вирологический прорыв. У 2/3 из этих больных достоверно были нарушения приёма препарата. Среди больных на адефовире мутации резистентности отмечены у четырёх больных.
Препараты хорошо переносились, из неблагоприятных событий у больных на TDF чаще встречалась только тошнота. Гепатоцеллюлярная карцинома обнаружена была к концу исследования у троих в исследовании 102. Почти все скачки уровня АлТ были в течение первых 8 недель лечения.
Выводы.
TDF показал хорошую эффективность при лечении ВГB инфекции, как среди получавших ламивудин, так и среди не леченых ранее больных. Особенно важно, отмечают исследователи, отсутствие признаков формирования резистентности к тенофовиру.
В сопутствующей редакционной статье доктора Ching-Lung Lai, и Man-Fung Yuen из университета в Гонконге указывают на важность результатов этих исследований в плане нового подхода лечения хронической инфекции ВГB, направленного на длительное подавление репликации вируса, для чего тенофовир может использоваться в виде монотерапии, или даже в комбинации с другими нуклеотидными ингибиторами. Очевидная ниша для применения тенофовира, отмечают авторы редакционной статьи, это инфекция вирусом гепатита B, резистентным к ламивудину .
Источник.
Patrick Marcellin et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2008;359:2442-55. Статья-источник. Medline абстракт.
|
|
|
|
|
|
|
