|
Применение ингибитора Rho киназы фасудила при стабильной стенокардии. |
|
07.12.05
|
Несмотря на обычную терапию и проведение реваскуляризации миокарда, у многих пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) сохраняются симптомы стенокардии. Поиск новых антиангинальных препаратов привел к созданию фасудила (fasudil) – селективного ингибитора Rho киназы, сигнальной молекулы, участвующей в реализации механизма сокращения гладкомышечных клеток в ответ на такие стимуляторы как ацетилхолин, ангиотензин II, эндотелин, норадреналин, серотинин. Американские ученые провели рандомизированное плацебо-контролируемое двойное-слепое испытание оценки эффективности и безопасности фасудила у больных стабильной стенокардией, уже получающих стандартную терапию. Методы и ход исследования. В испытание включались пациенты с доказанной КБС и стенокардией II (90%) и III (10%) функциональных классов, способные выполнять нагрузку на тредмиле не менее 3, но не более 10 минут. Исключались больные с жизнеугрожающими аритмиями, перенесшими инфаркт миокарда или коронарное шунтирование за предшествующие 3 месяца, ангиопластику – за последние 6 месяцев или стентирование – за последний год. Во время 3 недель вводного периода нитраты длительного действия отменяли, оставляя пациентов на сублингвальном нитроглицерине и одном антиангинальном препарате (β-блокаторе или антагонисте кальция). Первый симптом-лимитированный нагрузочный тест выполнялся через 1 неделю отмывочного периода для оценки толерантности к физической нагрузке (ФН). Второй тест проводили через 3-5 дней от первого для оценки воспроизводимости результата. При этом длительность нагрузки не должна была отличаться >15% от первой, и необходимой считались присутствие стенокардии с депрессией сегмента ST. Период лечения составил 8 недель, во время которого пациенты двойным-слепым способом получали фасудил (по 20 мг три раза в сутки с повышением разовой дозы на 20 мг каждые 2 недели до 80 мг трижды в сутки) или плацебо. В первый день нагрузочный тест повторялся до приема утренней дозы, через 1 (на пике действия) и 4 часа. Затем такие же контрольные тесты проводились через 2, 4, 6 и 8 недель наблюдения. Первичным объектом оценки эффективности было изменение общей продолжительности выполнения теста с ФН через 1 час после приема препарата/плацебо. Вторичными точками служили продолжительность теста с ФН до и через 4 часа после приема препарата/плацебо, длительность нагрузки до наступления депрессии ST и до появления стенокардии, частота приступов стенокардии, число таблеток нитроглицерина в неделю, качество жизни по опроснику Seattle Angina Questionnaire. Результаты. Из 206 обследованных пациентов для участия в испытании рандомизировано 84 (в группу вмешательства – 41 и контроля – 43). Обе группы были сходны по базовым характеристикам (средний возраст 65 лет, 75% мужчины) и проводимой основной терапии (65% получали β-блокатор и 54% – короткодействующий нитрат для купирования приступов). На пике действия продолжительность выполнения ФН в сравнению с исходной увеличилась в обеих группах, однако различия между группами не достигли статистической значимости. При этом увеличение толерантности к нагрузке было дозо- и времязависимым. Через 8 недель продолжительность теста в группе фасудила увеличилась на 118,4±131,6 с против 86,1 ±142,2 с в контроле (р=0,311). В группе вмешательства отмечено увеличение продолжительности нагрузки на пике действия до появления депрессии ST через 2, 4, 6 и 8 недель (р<0,001 к исходному). Межгрупповые различия стали значимыми через 8 недель терапии (прирост 172,1±124,5 с в группе фасудила против 44,0±109,6 с в контроле; р<0,001). В эти же сроки появились различия во времени появления ишемии и в утренние часы до приема препарата/плацебо (прирост 92,8 с против 26,4 с; р=0,02). Кроме того, согласно опроснику терапия фасудилом в отличие от плацебо существенно улучшила качество жизни, особенно при дозах 60 мг и 80 мг трижды в сутки. Тем не менее, значимого влияния фасудила на такие дополнительные параметры эффективности как время нагрузки до развития стенокардии, число приступов стенокардии в неделю и частота использования нитроглицерина не получено. Число пациентов, улучшивших функциональный класс на ≥1 балл, хотя и было больше в группе вмешательства (25% против 15% в контроле), но различия не достигли достоверности. В целом прием фасудила переносился хорошо. В группах не зарегистрировано ни одного летального исхода. Не отмечено влияния препарата на частоту сердечных сокращений, артериальное давление и биохимические показатели крови. Несколько чаще прием лекарства сопровождался кожными высыпаниями. Выводы. У больных стабильной стенокардией прием фасудила продемонстрировал дозозависимый тренд к увеличению толерантности к ФН и улучшению качества жизни. В сравнении с плацебо на пике действия (через 1 час после приема в дозе 80 мг) препарат вызвал примерно 4-кратное удлинение времени до развития ишемии миокарда. Авторы полагают, что, учитывая уникальный механизм действия, заключающийся в профилактике коронарной вазоконстрикции, и хорошую переносимость препарата, необходимы дальнейшие исследования по оценке эффективности и безопасности больших доз фасудила в более крупном испытании (не менее 300 участников на группу). Источник. Vicari R.M., Chaitman B., Keefe D. et al. Efficacy and Safety of Fasudil in Patients With Stable Angina. A Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. J Am Coll Cardiol. Nov. 15, 2005;46:1803–11. |
|
|
|
|
|