Лечения гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемии.

Повышенная концентрация липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Было замечено, что у некоторых пациентов уровень ЛПНП, а следовательно и риск сердечно-сосудистых заболеваний, остается высоким даже после проведения терапии статинами максимально переносимыми дозами. Подобный феномен получил объяснение, когда была обнаружена белковая молекула пропротеин-конвертаза субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), которая усиливает деградацию рецепторов липопротеинов низкой плотности, из-за чего снижается элиминация ЛПНП из кровотока, что в свою очередь приводит к гиперлипидемии и возникновению атеросклероза.

 Именно с наличием PCSK9 связана гиперхолестеринемия у некоторых пациентов после лечения статинами, а подобное состояние получило название гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемии.

В свою очередь, это подтолкнуло фармацевтические компании к разработке препаратов, ингибирующих синтез PCSK9.

Одним из таких препаратов является инклисиран (Inclisiran), инъекции два раза в год которого способны ингибировать синтез PCSK9 в печени у взрослых пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией.

В апреле 2020 года в New England Journal of Medicine Novartis опубликовал отчёт об успешном проведении Лондонским Имперским Колледжом (Imperial College, London UK), фазы III исследования препарата Inclisiran ( исследования ORION-10 и ORION-11).

Было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, первичными конечными точками которого были процентное изменение от базового уровня уровня ЛПНП на 510-й день и скорректированное по времени процентное изменение от базового уровня ЛПНП между 90-м днем и 540-м днем. 482 взрослых с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией рандомизировали в две группы:  в 1-й группе пациенты получали подкожные инъекций инклисирана натрия в дозе 300 мг в 1-й, 90-й, 270-й и 450-дни исследования; во 2-й - плацебо в те же дни.

Средний возраст пациентов составил 56 лет и 47% были мужчинами, средний базовый уровень холестерина ЛПНП был 153 мг/дл (3.9571 ммоль/л).

Выяснилось, что на 510 день отмечалось 39,7% снижение уровня ЛПНП в 1-й группе, при том что во 2-й группе отмечалось 8,2% повышение уровня ЛПНП.  Усредненное по времени процентное изменение уровней ЛПНП между 90-м днем и 540-м днем было снижение на 38,1% и увеличением на 6,2% в 1-й и 2-й группах соответственно. При введении инклисиран отмечалось значительное снижение уровня ЛПНП у больных со всеми генотипами наследственной гиперхолестеринемии.

 

Источник: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1913805

Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia

Frederick J Raal  et al

Background: Familial hypercholesterolemia is characterized by an elevated level of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and an increased risk of premature atherosclerotic cardiovascular disease. Monoclonal antibodies directed against proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) have been shown to reduce LDL cholesterol levels by more than 50% but require administration every 2 to 4 weeks. In a phase 2 trial, a twice-yearly injection of inclisiran, a small interfering RNA, was shown to inhibit hepatic synthesis of PCSK9 in adults with heterozygous familial hypercholesterolemia.

Methods: In this phase 3, double-blind trial, we randomly assigned, in a 1:1 ratio, 482 adults who had heterozygous familial hypercholesterolemia to receive subcutaneous injections of inclisiran sodium (at a dose of 300 mg) or matching placebo on days 1, 90, 270, and 450. The two primary end points were the percent change from baseline in the LDL cholesterol level on day 510 and the time-adjusted percent change from baseline in the LDL cholesterol level between day 90 and day 540.

Results: The median age of the patients was 56 years, and 47% were men; the mean baseline level of LDL cholesterol was 153 mg per deciliter. At day 510, the percent change in the LDL cholesterol level was a reduction of 39.7% (95% confidence interval [CI], -43.7 to -35.7) in the inclisiran group and an increase of 8.2% (95% CI, 4.3 to 12.2) in the placebo group, for a between-group difference of -47.9 percentage points (95% CI, -53.5 to -42.3; P<0.001). The time-averaged percent change in the LDL cholesterol level between day 90 and day 540 was a reduction of 38.1% (95% CI, -41.1 to -35.1) in the inclisiran group and an increase of 6.2% (95% CI, 3.3 to 9.2) in the placebo group, for a between-group difference of -44.3 percentage points (95% CI, -48.5 to -40.1; P<0.001). There were robust reductions in LDL cholesterol levels in all genotypes of familial hypercholesterolemia. Adverse events and serious adverse events were similar in the two groups.

Conclusions: Among adults with heterozygous familial hypercholesterolemia, those who received inclisiran had significantly lower levels of LDL cholesterol than those who received placebo, with an infrequent dosing regimen and an acceptable safety profile. (Funded by the Medicines Company; ORION-9 ClinicalTrials.gov number, NCT03397121.).

PubMed

Другие новости по специальности