Нейтрализующие моноклональные антитела в борьбе против SARS-CoV-2.
На прошлой неделе в New England Journal of Medicine были опубликованы сразу два отчёта (от Regeneron Pharmaceuticals и Eli Lilly) о промежуточных результатах исследований искусственных нейтрализующих моноклональных антител против SARS-CoV-2.
Regeneron Pharmaceuticals опубликовала промежуточные результаты продолжающегося двойного слепого исследования (фаз 1–3) эффективности и безопасности коктейля нейтрализующих антител REGN-COV2, состоящего из двух искусственных неконкурентных нейтрализующих человеческих антител REGN10933 и REGN10987 (касиривимаб (casirivimab) и имдевимаб (imdevimab)). Оба антитела нацелены на рецептор-связывающий домен S-белка SARS-CoV-2, тем самым предотвращая проникновение вируса в клетки человека через ACE2 рецептор. Одной дозе в 8 грамм именно этого препарата теперь уже бывший президент США Дональд Трамп обязан магическому исцелению от прогрессирующего COVID-19. Проспективно использовался именно «коктейльный» подход из-за предыдущего негативного опыта использования лишь одно антитело (суптавумаб) против респираторно-синцитиального вируса, что привело в конечном итоге к появлению устойчивых к лечению мутантных вирусов. Доклинические исследования in vivo на приматах подтвердили, что коктейль REGN-COV2 защищает от быстрого появления таких мутантов, наблюдаемых при использовании лишь одного антитела, а также продемонстрировали выраженную противовирусную активность REGN-COV2, проявляющуюся в снижении вирусной нагрузки и в улучшении клиренса вируса.
275 пациентов были рандомизированы в 3 группы: для однократного приема 2,4 г REGN-COV2; для однократного приема 8,0 г REGN-COV2 и в группу плацебо. Также проспективно на исходном уровне каждый был протестирован на наличие собственного эндогенного иммунного ответа против SARS-CoV-2 с дальнейшим выделением группы пациентов с положительными сывороточными антителами и группы с отрицательными сывороточными антителами. Ключевыми конечными точками исследования считались средневзвешенное по времени изменение вирусной нагрузки от исходного уровня (день 1) до дня 7 и процент пациентов, у которых было хотя бы одно посещение врача, связанное с COVID-19, в течение 29 дней наблюдения. Также у всех пациентов оценивалась безопасность препарата.
Оказалось, что в группах пациентов, которым вводились дозы REGN-COV2 по сравнению с группой плацебо изменение вирусной нагрузки с 1 по 7 день составило -0,56 log10 копий на миллилитр среди пациентов с исходно отрицательными сывороточными антителами, и от −0,41 log10 копий на миллилитр в общей популяции исследования. В общей популяции исследования 6% пациентов в группе плацебо и 3% пациентов в группах комбинированных доз REGN-COV2 сообщили по крайней мере об одном посещении медицинского учреждения, связанным с COVID-19. При том, что среди пациентов с исходно отрицательными сывороточными антителами о посещении медицинского учреждения, связанным с COVID-19, сообщили 15% пациентов группы плацебо и только 6% пациентов из групп получивших REGN-COV2. Процентное соотношение пациентов с реакциями гиперчувствительности, реакциями, связанными с инфузией, и другими нежелательными явлениями было одинаковым в группах REGN-COV2 и в группе плацебо.
Коктейль антител REGN-COV2 снизил вирусную нагрузку с большим эффектом у пациентов, у которых иммунный ответ еще не был инициирован и у которых исходно была высокая вирусная нагрузка, т. е. данный препарат следует применять на самых ранних стадиях COVID-19 в условиях амбулаторного ведения данных пациентов. В целом результаты данного исследования согласуются с гипотезой о том, что большинство SARS-CoV-2-инфицированных пациентов успешно выздоравливают благодаря наличию собственного эндогенного иммунитета.
И теперь кратко о промежуточных результатах исследования эффективности и безопасности нейтрализующего антитела против SARS-CoV-2 LY-CoV555, созданного при участии фармацевтической компании Eli Lilly. Разработчики данного препарата, как и в первом случае, основывались на предположении, что моноклональные антитела, нейтрализующие вирус, способны уменьшать вирусную нагрузку, тем самым препятствуя развитию неблагоприятной динамики заболевания и предотвращая госпитализацию.
В этом продолжающемся исследовании фазы 2 с участием амбулаторных пациентов с недавно лабораторно подтверждённым COVID-19 легкой степени тяжести 452 пациента были рандомизированы в группы, пациентам которых однократно были проведены внутривенные инфузии нейтрализующего антитела LY-CoV555 в одной из трех доз (700 мг, 2800 мг или 7000 мг) или плацебо. Первичной конечной точкой исследования считалось изменение вирусной нагрузки по сравнению с исходным уровнем на 11-й день после инфузии препарата.
Оказалось, что наблюдаемое среднее снижение вирусной нагрузки для пациентов, получившим LY-CoV555, составило -3,81, что соответствует элиминации более 99,97% вирусной РНК. В группе пациентов, получивших 2800 мг LY-CoV555, уровень вирусной нагрузки оказался в 3.4 раза ниже, чем в группе плацебо, что соответствовало коэффициенту -0,53. Меньшие отличия от группы плацебо в изменении от исходного уровня вирусной нагрузки наблюдались среди пациентов, получивших дозу 700 мг или дозу в 7000 мг. Также было отмечено, что на 2-6 дни пациенты, получавшие LY-CoV555, имели несколько меньшую тяжесть симптомов, чем пациенты, получившие плацебо, а доля пациентов, госпитализированных в связи с COVID-19 или посетивших отделение неотложной помощи, составила 1,6% в группе LY-CoV555 и 6,3% в группе плацебо.
Т.е. в этом промежуточном анализе доза 2800 мг нейтрализующего антитела LY-CoV555 ускоряла естественное снижение вирусной нагрузки, в то время как две другие дозы оказались менее эффективными. Также, в целом, результаты продемонстрировали, что пациенты, получившие LY-CoV555, были менее подвержены негативной динамике развития заболевания, чем пациенты, получившие плацебо.
Источники:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035002
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2029849?query=featured_home